自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）是一类越来越常见的炎症性脑部疾病。AE患儿表现为急性或亚急性起病的神经精神症状，归因于其潜在的中枢神经系统异常免疫反应。许多AE与针对细胞表面抗原的抗体相关，如突触受体和离子通道。与细胞表面抗原结合的自身抗体通常是具有致病性的，而与细胞内抗原结合的自身抗体不一定具有致病性，而通常是自身免疫标记物。
已有不少抗体在AE患儿中被发现。到目前为止，儿童最常见的自身抗体针对N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）和谷氨酸脱羧酶65（glutamicaciddecarboxylase65，GAD65）。并不是所有具有AE临床表型的患儿都存在已知自身抗体。
AE的诊断具有挑战性，因为各种类型的AE、其它炎症性脑部疾病、感染、代谢性疾病和精神障碍具有相似的临床表现。在儿童中诊断尤为困难，因为儿童正常行为变化较为复杂，而且幼儿无法准确描述其症状。与成人AE患者相比，儿童可能会表现出非常不同的症状、检查发现、并发症、治疗反应和预后。延误治疗会使预后变差，增加永久性认知功能缺损的风险，因此，亟需早期识别AE患儿。
本文依据已经制定的成人AE临床诊断共识，并针对儿童进行优化调整。专家组提出了临时的儿童AE分类标准和一种有助于早期诊断的流程。AE的诊断依靠于与疾病相符的临床病史和支持性辅助检查的结合，包括但不依赖于抗体检测。专家组还讨论了疑似AE患儿的鉴别诊断。
目前AE诊断标准
国际脑炎协作组感染性/自身免疫性脑炎诊断标准指出，患者需要存在超过24小时的精神状态改变，而不能其它病因来解释。确诊还需满足以下至少3条标准：发热持续72小时，新发局灶性神经功能缺损，脑脊液有核细胞增多，影像学提示脑炎样新发病灶，符合脑炎改变的异常脑电图。但该诊断标准无法区别自身免疫性或感染性脑炎。
年，国际协作组提出了成人自身免疫性脑炎的诊断标准，包括：（1）亚急性病起病（小于3个月）的工作记忆下降、意识状态改变或精神症状；（2）至少存在以下1条：新发局灶性中枢神经系统症状；不能用既往病史解释的癫痫发作；脑脊液有核细胞数增多；脑MRI提示脑炎样改变；（3）排除其它诊断。特异性神经系统综合征有各自标准，包括边缘叶（边缘性）脑炎、抗NMDAR抗体脑炎和自身抗体阴性AE。
以上这些AE诊断标准在应用于儿童时需要进行修订。例如，幼儿的工作记忆下降难以辨别。患儿常常不太可能出现明确的神经系统综合征，即使是抗NMDAR抗体脑炎，临床症状演变也与成人不同。对于表现为颞叶癫痫和认知功能下降的患儿，其鉴别诊断是非常广泛的，而成人患者的鉴别诊断主要为边缘叶脑炎和获得性颞叶病变。
成人和儿童AE的临床表现
AE患儿一般既往体健，表现为快速进展的神经精神症状。超过50％的患者出现包括发热在内的前驱症状。在起病和开始治疗之间，症状通常会持续一段时间。这将AE与儿童急性起病的神经精神综合征（pediatricacute-onsetneuropsychiatricsyndrome，PANS）区别开来，在PANS中，患者常经历复发-缓解病程，迅速发展为最严重的症状，并在数小时或数日之内迅速恢复到病前状态，有时甚至无需治疗。AE的神经系统表现包括意识水平改变、意识内容混乱、睡眠障碍、运动障碍和癫痫发作。癫痫发作是AE最常见的临床表现，也可能是主要症状。癫痫发作可为局灶性或全面性，通常是多灶性的。超过1/3的AE患者有运动异常，如共济失调、舞蹈症、肌张力障碍、肌阵挛或震颤。对于AE患儿，癫痫发作和运动障碍均可对标准治疗产生高度抵抗性。在绝大多数AE患者中可见不同程度的认知障碍，也被认为是主要症状。因此，对于认知功能评估正常的患者，AE的诊断需要高度怀疑，这又使AE与认知多不受累的PANS区别开来。评估幼儿的记忆下降可能具有挑战性，然而，发育倒退、语言丧失或言语障碍或许是儿童AE的特征。
行为改变，如重复或刻板行为，易怒，多动，性欲亢进，失眠和愤怒爆发在儿童AE中很常见。精神症状可能从情绪波动和轻度人格变化到暴发性精神病，见于超过50％的AE患者。13岁以下儿童的新发精神病并不常见，被认为是潜在疾病而非原发性精神病的警示信号。对于患有急性精神症状的儿童，评估其认知功能改变、癫痫发作、运动异常或其它神经系统症状是非常重要的，因为这些症状可能提示AE。
由于正常发育中神经元环路、神经感受器密度和髓鞘形成的演变，AE患儿可能在临床表现上与成人不同。AE患儿更有可能表现为多灶性神经精神症状，而不是孤立的临床综合征。例如，GAD65抗体脑炎患儿可能不会表现出成人典型的僵人综合征或小脑变性。抗NMDAR抗体脑炎患儿更容易出现运动异常、易激惹、失眠、癫痫发作、言语障碍、共济失调和/或偏瘫，而记忆力下降、精神症状和中枢性低通气在成人中更为常见。与成人相比，儿童AE与肿瘤的相关性较低。
儿童和青少年疑诊AE的诊断评估
尽管没有一项单独的检查可以诊断儿童AE，但存在提示性的临床表现和支持性辅助检查对于诊断潜在炎症性病变和排除其它诊断至关重要。表1列举了疑似AE患儿应考虑的初步检查，但具体方案应该个体化。
表1疑似AE患儿检查建议
A对于可能的AE的初步检查
影像学检查
颅脑增强MRI（包括T1、T2、FLAIR、DWI序列）
考虑脊髓MRI，如神经系统症状提示潜在脊髓受累
血化验
全血细胞计数及分类
红细胞沉降率、C-反应蛋白、铁蛋白
维生素B12和维生素D水平
血清叶酸水平
考虑促甲状腺激素、抗核抗体（如抗双链DNA和抗Smith），如临床表现提示
考虑血清补体和免疫球蛋白，如有自身免疫异常或免疫缺陷的个人史或家族史
尿液检测
成瘾药物检测（如大麻、可卡因和阿片类药物）
腰椎穿刺
开放压力
脑脊液细胞数、蛋白、乳酸、寡克隆带和新喋呤（若可能）
感染性检测依据区域流行病学史，但常包括肠道病*、单纯疱疹病*和带状疱疹病*的PCR
保留5-10mL脑脊液用于未来的检测
呼吸系统检测
鼻咽拭子检测呼吸道病*和支原体PCR
脑电图
评估局灶性或全面性癫痫发作，痫样放电和背景活动变化
B．对于可能的AE的进一步检查
血化验
血清AE相关抗体检测
腰椎穿刺
脑脊液AE相关抗体检测
认知功能检查
评估认知功能障碍，包括记忆力、注意力、问题解决能力、语言能力、认知加工等
考虑使用符号数字模态测试筛查认知功能障碍
其它检查
若必要而可行：考虑PET和SPECT
血化验有助于评估全身性炎症反应，与系统性自身免疫性疾病相关的自身抗体，维生素B12缺乏，感染指标，代谢产生的乳酸升高，以及成瘾药物的使用。AE患儿的红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞计数和血小板计数可能是正常的。
在诊断当时或病程中可能会有脑脊液有核细胞数增多和/或蛋白水平升高，但并非全部存在。推荐的用于评估感染性脑炎的检测是基于加利福尼亚和英格兰的人群研究（表1）。但是，根据患者居住或旅行的季节和地区，感染性疾病的病因学筛查会有所不同。最近一项研究表明，抗NMDAR脑炎在儿童中可能比任何特定的感染性脑炎更常见，进一步突显在评估感染性脑炎时鉴别AE的重要性。脑脊液新蝶呤是一种有用但不能快速检测的生物标志物，在抗NMDAR脑炎和其它脑炎中经常升高，但在PANS中正常。有证据表明，单纯疱疹病*性脑炎和日本脑炎可能会诱发AE（尤其是抗NMDAR脑炎）。
所有患者都应该进行脑MRI检查（平扫或增强）。超过一半的AE患者在诊断时脑和脊髓MRI正常。炎症性病变（T2和FLAIR序列上的高信号）会随着时间进展，数月后可能会出现脑萎缩。MOG或γ-氨基丁酸-A受体（GABAAR）抗体阳性的患者脑MRI最有可能出现病灶。神经影像学改变不仅仅局限于颞叶或皮质。正常的MRI可疾病不考虑CNS血管炎、脱髓鞘疾病、感染和恶性肿瘤。如出现弥散受限则儿童AE的可能性降低，并应考虑其它病因，如感染相关性脑病和血管炎。小型回顾性成人AE研究表明，功能性PET和SPECT检查或能发现脑功能障碍，但在儿童AE中的经验有限。
疾病活动期AE患儿脑电图正常是不常见的，尽管可能需要长时程脑电图提高敏感性。因此，局灶性或全面性癫痫发作、痫样放电和脑病样变化（如弥漫性或局灶性慢波）可能有助于鉴别AE和原发性精神病或PANS。成人AE的脑电图异常主要位于颞叶，而儿童脑电图异常可能更广泛。特异性脑电图表现，例如“极度δ刷”，与抗NMDAR脑炎有关，但敏感性较低。
认知功能检查可发现记忆力、注意力、问题解决能力、语言和处理速度的障碍，尤其是在年幼的儿童中。认知功能改变支持儿童AE的诊断，并有助于鉴别原发性精神病患者。然而，诊断时对认知功能检查的解释应谨慎进行，因为通常没有病前检查用于比较。
其它辅助检查也可考虑。大多数AE患儿不需要进行脑活检。但是，当初步检查后诊断仍不能确定时，可能需要对MRI异常病灶进行针对性脑活检。儿童患者的脑活检诊断率高于成人患者。
儿童和青少年疑似AE的抗体检测与解读
儿童AE相关抗体见表2和表3。每个抗体都与特异性症状、癫痫类型和其它临床表现相关。但是，不同疾病之间存在明显的重叠，因此建议对任何疑似AE的儿童进行神经自身抗体组套检测。儿童中最常见的自身抗体为抗NMDAR、MOG、GAD65和GABAAR抗体。鉴于其它自身抗体的罕见性，只有在上述抗体均为阴性且仍怀疑AE的情况下，才考虑进一步检测。
表2儿童AE中常见的自身抗体
抗体针对抗原
儿童中典型的临床表现
GAD65（细胞内）
出现频率
AE中常见，但只有在血清中滴度高且脑脊液中阳性时才有具有致病性
临床表现
脑炎，伴记忆力下降、认知功能障碍、小脑共济失调、颞叶癫痫
MRI
初始时可正常，经常发展为边缘叶、小脑和皮层病灶，可能发生萎缩
脑电图
痫样放电可能是多灶性的
其它
脑脊液细胞数可轻度升高，伴寡克隆带
具有自身免疫异常的个人或家族史
常对免疫抑制治疗有抵抗
MOG（细胞外）
出现频率
AE中常见
临床表现
急性播散性脑脊髓炎，包括脑病、视神经炎或横贯性脊髓炎（但非典型多发性硬化表现），皮质脑炎伴癫痫发作，脑干脑炎，不伴脱髓鞘的脑膜脑炎
MRI
局灶或多发白质病灶，长节段横贯性脊髓炎，视神经炎
脑电图
非特异性慢波
其它
血清抗体检测优于脑脊液
幼儿抗体滴度高
复发时抗体持续阳性
NMDAR（细胞外）
出现频率
儿童AE中最常见的抗体
临床表现
脑炎，伴运动障碍、癫痫发作、精神症状、言语减少/缄默、发育迟滞（幼儿）、睡眠障碍（主要是失眠）和自主神经功能障碍
MRI
至少65%的患者正常，T2/FLAIR病灶可能见于皮质、白质、小脑或基底节，可逆性大脑萎缩是后期表现
脑电图
超过90%的患者异常—多数表现为全面性慢波，但可能有局灶性痫样放电，局灶性慢波，或“极度δ刷”
其它
脑脊液抗体检测优于血清
女性和12岁以上患者与肿瘤相关性增加
表3儿童AE中不常见的自身抗体
抗体针对抗原
儿童中典型的临床表现
多巴胺-2受体（细胞外）
出现频率
非常少见
临床表现
脑炎，主要表现为运动障碍、精神症状、睡眠障碍、缄默和意识水平下降
MRI
50%的患者异常，通常对称性累及基底节
脑电图
表现不一
其它
脑脊液检测各异，有时可见淋巴细胞增多或寡克隆带
GABAA受体（细胞外）
出现频率
少见
临床表现
脑炎，难治性癫痫，癫痫持续状态，部分性癫痫持续状态
MRI
皮质/皮质下区T2/FLAIR多发病灶
脑电图
痫样放电和全面性慢波
其它
多数患者脑脊液有核细胞数增多
常与GAD或甲状腺自身抗体相关
GABAB受体（细胞外）
出现频率
非常少见
临床表现
脑炎，局灶性或全面性癫痫，混合型运动障碍
MRI
超过50%患者异常，内侧颞叶T2/FLAIR序列信号升高（可能是多灶性，部分病灶可能弥散受限）
脑电图
弥漫性慢波和痫样放电
其它
90%患者脑脊液淋巴细胞数增多
儿童患者与感染或肿瘤无关
甘氨酸受体（细胞外）
出现频率
少见
临床表现
进行性脑脊髓炎伴强直和肌阵挛，脑炎和其它脑干综合征
MRI
通常是正常的（70%的患者）
脑电图
约70%的患者异常，通常为慢波
其它
脑脊液检测各异，淋巴细胞数增多，蛋白升高，寡克隆带
可能与其它自身抗体相关（如GAD）
代谢型谷氨酸受体5（m-GluR5）（细胞外）
出现频率
非常少见
临床表现
脑炎伴精神症状
MRI
MRI结果多样，T2/FLAIR序列多见
脑电图
结果多样，通常无痫样放电
其它
脑脊液淋巴细胞数增多
需要脑脊液和血清中同时进行抗体检测，以避免假阴性和假阳性结果。例如，NMDAR抗体在脑脊液中敏感性通常比血清高，多达15％的患者血清结果阴性。相反，MOG自身抗体血清的敏感性更高。
抗体检测结果的解读应仔细结合患儿的临床表现，尤其是鉴定出一种以上抗体时。例如，GAD65抗体往往与个人或家族自身免疫性相关，而抗体滴度低（如在1型糖尿病中见到的抗体）常与神经系统无关。在一些AE患者中，已经发现一种以上的抗体存在，并且可能与重叠综合征相关。解读抗体检测结果时，抗体特异性也很重要。例如，只有针对NMDAR的GluN1亚基的IgG同型抗体（基于细胞的检测）才与AE存在特定相关性。
在成人AE患者中，大多数电压门控钾离子通道复合物（voltage-gatedpotassiumchannel
