年冠状病*病(COVID-19)可以说是自年流感大流行以来,对社会和经济影响最为严重的流行性疾病。尽管儿童COVID-19与成人具有共同的特点,但也有一些不同之处。儿童产生的病*量至少与成人的相当,并且可以像成人一样传播病*。学龄儿童通常比婴儿或成人的感染程度轻,但是一些并无明显潜在疾病的儿童患病或死亡的疾病过程,与在成人中最常见的疾病过程相似,包括严重的肺病和呼吸衰竭。
儿童和成人似乎对COVID-19表现出不同的体液免疫反应。一小部分患有COVID-19的儿童存在高炎症反应,在美国被称为儿童多系统炎症综合征(multisysteminflammatorysyndromeinchildren,MIS-C),其特征与川崎病不同。MIS-C的定义是存在≥2种下列症状:皮疹、结膜炎或皮肤黏膜炎症;低血压;心脏病;凝血病;急性胃肠疾病。MIS-C与病*载量无关,通常在初次感染后一段时间出现。由于无症状感染率很高,因此很难确定MIS-C的发病率。
患有COVID-19的成人也会发生炎症性疾病,包括凝血障碍、血管炎、心肌炎和神经炎症等。目前已经确定,降低成人重症COVID-19死亡率的最有效疗法是使用免疫抑制剂地塞米松,说明了炎症和免疫介导病理过程的重要性。
Rostad等[1]指出,MIS-C住院儿童的抗受体结合区(RBD)抗体水平明显较高,而RBD是严重急性呼吸综合征冠状病*2(SARS-CoV-2)表面膜蛋白刺突蛋白(S蛋白)的一部分,介导病*与宿主细胞上的受体血管紧张素转换酶2结合。这一发现得到了其他研究的支持,重度MIS-C儿童的抗RBD抗体水平高于轻度MIS-C儿童以及不符合MIS-C定义的患儿;这些儿童的SARS-CoV-2中和抗体水平也很高,与抗RBD抗体可有效中和病*的观察结果一致。Rostad等[1]描述的MIS-C患儿也倾向于具有更高的抗体水平,以对抗S蛋白和病*核衣壳蛋白。抗RBD抗体水平与红细胞沉降率相关,表明较高的抗RBD抗体与更明显的促炎症状态有关。
发现MIS-C患儿具有较高的抗RBD抗体水平,可能具有重要意义。尽管MIS-C的定义明确,但是在临床上其实很难诊断MIS-C。如果高水平的抗RBD抗体与MIS-C有关,那么对抗RBD抗体进行定量分析,可能会使MIS-C的诊断更加准确,或者可以预测MIS-C较高风险的患儿,从而实现早期干预。
除了在诊断MIS-C方面的潜在用途外,这一发现还可能对发病机制、治疗和疫苗开发产生影响。
对发病机制和治疗的启发
对抗体进行深入研究,包括对RBD的结合位点进行定位研究,可能会促进对发病机制的认识。报告高水平抗RBD-IgG与MIS-C相关的作者,也研究了抗RBD-IgG的特性。并非所有的抗体都具有相同的活性可以引发MIS-C,或是与MIS-C之间的关联表现出相同的倾向。对COVID-19的免疫反应存在异质性。中和抗体的浓度变化很大;部分患者无法产生可检测出的抗体滴度。康复患者表现出与死亡患者不同的抗体反应。调节免疫反应以达到理想的活性水平可能会有所帮助,例如使用地塞米松用于重症患者,或者尤其是对于抗RBD免疫反应存在问题的患者。
在对COVID-19产生免疫反应时,可能有一种反应会在不引发有害的免疫反应亢进的情况下,以最佳方式应对感染带来的威胁。对RBD的免疫反应可能反映了抗SARS-CoV-2免疫反应的一般特征,或者抗RBD的免疫反应可能存在一些特别的问题,抗RBD抗体与炎症标志物相关联的研究发现强化了这一观点。
另一个含义是,如果抗RBD抗体与MIS-C相关,则可能需要筛查恢复期血清的抗SARS-CoV-2中和活性以及抗RBD活性,选择具有良好的中和活性而抗RBD活性较低的抗体单位,这也可能成为开发抗SARS-CoV-2治疗性单克隆抗体的考虑因素。
一些研究人员假设,儿童因为对其他冠状病*存在免疫交叉反应,所以COVID-19疾病可能较轻,但是也可以想象,之前接触过冠状病*可能会增加炎症反应或更严重疾病的风险。
异常免疫反应如何促进MIS-C?假设的机制包括抗体依赖性增强、直接的细胞*性、免疫复合物以及巨噬细胞的高炎症反应,这可能是由于体液反应的显著差异。从理论上来看,另一种可能是抗RBD抗体的固有活性。具有催化活性的抗体在自身免疫性疾病中非常重要。抗酶结合蛋白的抗体本身可能具有弱催化活性,如抗血管紧张素转换酶2结合蛋白(RBD)的抗体可能具有催化活性,存在生理效应。
对疫苗开发的启发
Rostad等[1]的研究也可能对疫苗开发产生影响。如果对RBD或部分RBD的反应失调或异常导致高炎症反应,则密切