摘要
本文针对1例坏死性结节病样肉芽肿病（necrotizingsarcoidgranulomatosis，NSG）病例的病情演变进行讨论。患者男，29岁，年4月15日因「左侧胸痛2周」医院，胸部CT提示双肺多发结节，CT引导肺穿刺活检病理提示慢性肉芽肿性炎，临床考虑结核病，年4月20日给予抗结核治疗。年5月20日，医院病理科会诊，提示肺肉芽肿性疾病，需进一步结合临床，遂维持抗结核治疗。年7月8日复查胸部CT提示双肺多发结节，较前进展，同时患者出现双侧上眼睑肿痛，年7月29日眼眶增强磁共振提示泪腺炎，再次病理会诊，确诊为坏死性结节病样肉芽肿病，口服泼尼松龙治疗，治疗1个月眼睑肿痛好转后患者自行停用泼尼松龙，年9月20日患者眼睑肿痛复发，再次口服泼尼松龙并逐渐减量维持治疗，年1月7日，复查胸部CT、眼眶CT较前明显好转，建议低剂量泼尼松龙维持治疗6个月，定期复查胸部CT。
患者男，29岁，因「左侧胸痛2周」于年4月15日医院，无发热、咳嗽、呼吸困难、体重减轻等不适。既往体健，无鸟类接触史，无过敏史，无吸烟饮酒史，无家族病史。年3月有毛霉肺炎、曲霉肺炎患者接触史，患者医院结核科。入院体检：体温37℃，脉搏80次/min，双肺呼吸音清，未闻及明显异常。胸部CT（图1,2,3）提示双肺多发结节伴周围浸润。C反应蛋白为7.8mg/L，血常规、肝肾功能、人免疫缺陷病*（HIV）抗体、肿瘤标志物、混合淋巴细胞培养+干扰素检测、尿常规及PPD等主要实验室检查均未见异常。胸部CT引导下行肺穿刺活检，病理结果提示慢性肉芽肿性炎（TB-DNA、分枝杆菌基因、PAS染色、抗酸染色、六胺银染色均为阴性），临床考虑结核病可能，给予规范四联（利福平、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）抗结核治疗，医院呼吸科及病理科会诊。
图1~3年4月15日首次就诊时胸部CT可见双肺多发结节
年5月20日，医院病理科会诊提示「肺肉芽肿性疾病（常见于分枝杆菌感染、结节病、坏死性结节病样肉芽肿病等，需进一步结合临床）」，遂维持抗结核治疗。年7月8日复查胸部CT（图4,5,6）提示双肺多发结节较前进展，同时患者出现双侧上眼睑肿痛，无畏光、视物模糊等其他不适。年7月10日于医院呼吸科会诊，C反应蛋白为60mg/L，其余主要实验室检查：血常规、ESR、CD系列、Ig系列、补体、ENA抗体谱、抗核抗体谱、抗双链DNA抗体、系统性血管炎自身抗体谱、新型隐球菌抗原及尿常规均未见明显异常，气管镜检查（结核/非结核分枝杆菌测定、细菌涂片培养药敏试验、抗酸染色及真菌涂片）未见异常。年7月29日，眼眶增强磁共振（图7）提示双侧泪腺增大并异常强化，泪腺炎，再次于医院病理会诊，诊断为坏死性结节病样肉芽肿病（necrotizingsarcoidgranulomatosis，NSG），临床确诊为「NSG并发泪腺炎」，口服泼尼松龙治疗（初始60mg/次，1次/d，7d后减量，每3天减少10mg），治疗1个月患者眼睑肿痛好转，因药物不良反应较重，自行停药。
图4~6年7月8日经抗结核治疗2个月无效，复查胸部CT可见原双肺结节较前进展，并出现左下肺新发肺结节
图7年7月29日，眼眶磁共振见双侧泪腺增大并异常强化，泪腺炎
年9月20日患者眼睑肿痛复发，再次口服泼尼松龙并逐渐减量维持治疗（10mg/次，1次/d），年1月7日复查胸部CT和眼眶CT（图8,9,10,11）较前明显好转，复查C反应蛋白正常，建议低剂量泼尼松龙口服维持治疗6个月，定期复查胸部CT。病理学检查结果见图12,13,14,15。
图8~11年1月7日，复查胸部CT双肺结节消失，残留索条影。眼眶CT见双侧泪腺形态正常
图12肉芽肿性血管炎HE高倍放大
图13肉芽肿伴广泛坏死HE低倍放大
图14，15肉芽肿性血管炎，炎性细胞浸润HE低倍放大
讨论
赵越（呼吸科）：
本例特点：（1）青年男性，既往体健，起病隐匿；（2）发病初期主要表现为胸痛，病情逐渐进展，并出现眼睑肿痛；（3）查体未见阳性体征；（4）实验室检查：C反应蛋白随病情进展逐渐升高，无其他阳性指标（包括：结核及隐球菌等感染、血管炎、肿瘤、自身免疫病相关检验检查）；（5）胸部CT表现为双肺结节伴周围浸润，抗结核治疗无效，双肺结节逐渐进展，并出现眼部并发症，眼眶磁共振提示泪腺炎；（6）气管镜检查未见异常，肺穿刺活检病理检查经多次会诊阅片，确诊为坏死性结节病样肉芽肿病；（7）口服泼尼松龙治疗后好转，但易复发，经小剂量泼尼松龙口服维持治疗3个月，复查胸部CT明显好转。
综合上述表现，坏死性结节病样肉芽肿病诊断成立，依据如下：（1）主要表现为胸痛，随病情进展出现泪腺炎并发症；（2）炎性指标C反应蛋白升高，感染、血管炎、肿瘤、自身免疫病相关检验检查无异常，胸部CT提示双肺结节伴周围浸润，抗结核治疗无效，病情逐渐进展；（3）肺穿刺活检病理检查诊断为坏死性结节病样肉芽肿病；（4）类固醇激素治疗后明显好转，易复发。
孙继航（影像科）：
本例患者胸部CT无明显特异性表现，胸部CT仅见逐渐进展的胸膜下双肺多发结节及周围浸润影，这与NSG的文献报道相符，NSG胸部CT主要表现为：双肺多发结节、弥漫性浸润、孤立结节。结节大小1~4cm不等，也有患者合并肺门和纵隔淋巴结肿大。病变多沿胸膜下或支气管周围分布。少数情况下，NSG可表现为肺实质团块影、空洞［1,2,3,4］。
影像学方面NSG需要与感染相关疾病（如：肺结核、肺隐球菌病、真菌感染等）、结节病、Wegener肉芽肿等相鉴别。（1）肺结核：好发于双肺上叶尖后段或下叶背段，形态多样，可表现为实变、空洞、结节。病变多沿气道播散，周围可见树芽征、卫星灶及支气管壁增厚。NSG与肺结核影像学表现相似，需结合实验室检查相鉴别，本例患者结核相关检验检查均为阴性，抗结核治疗无效，可除外肺结核。（2）结节病：结节病与NSG的影像均可表现为肺结节及浸润影，但结节病常出现双侧肺门淋巴结对称性肿大的典型表现，可以此相鉴别，同时可以结合实验室检查（血管紧张素转换酶及Kveim试验）加以判断。（3）Wegener肉芽肿：Wegener肉芽肿及NSG影像学表现相似，均无明显特异性，但Wegener肉芽肿因坏死严重，所以常伴空洞形成，可以此相鉴别。Wegener肉芽肿是系统性血管炎，多有肺外损害（鼻、肾脏、眼），且血清中央型ANCA、周边型ANCA阳性，可借以判断。
综上所述，NSG的影像学表现无明显特异性，与肺结核、结节病、Wegener肉芽肿等疾病的影像表现多有相似之处，难以单纯依靠影像学表现进行诊断，需要结合临床表现、实验室检查、病理检查综合判断。
苏丹（病理科）：
该病例镜下可见：肺组织大片非干酪样肉芽肿性炎，可见片状不规则坏死区域，部分血管壁内见非干酪样肉芽肿浸润，并有大量炎性细胞浸润血管壁，部分血管腔狭窄闭塞。特殊染色：PAS染色、抗酸染色、六胺银染色未找到抗酸杆菌、隐球菌。符合坏死性结节病样肉芽肿病。
NSG的典型病理表现为广泛的非干酪样肉芽肿性炎、灶性肺实质坏死、肉芽肿性血管炎［5］。非干酪肉芽肿性炎典型的表现为单个非干酪样肉芽肿及由其聚集成的病灶取代大片的肺实质。肉芽肿反应常围绕并破坏支气管，大支气管的黏膜下层可见非干酪样肉芽肿，由淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞、多核巨细胞等构成。肉芽肿散在分布，也可互相聚集、融合取代大片肺实质，肉芽肿有互相融合的趋势，外围可见小淋巴细胞和纤维母细胞等炎性细胞浸润，偶见巨细胞性肉芽肿，形状不规则的灶性坏死区域散在于肉芽肿之间，NSG坏死是一种嗜伊红染色、均质状无结构的非干酪样凝固性坏死。部分病例可仅有大片实性炎症区域，而没有坏死［6］。血管炎在NSG中的表现多样，特征性的表现为非干酪样肉芽肿浸润血管壁，压迫并堵塞管腔。另一种表现为类似巨细胞动脉炎的改变，血管壁中见大量多核巨细胞浸润，并呈放射状排列。两种血管病变都有慢性淋巴细胞浸润、管壁纤维化和管腔闭塞，部分大血管管壁可见坏死［4，7,8,9,10,11］。
NSG的诊断是排除性的，确诊NSG除了需要符合其病理表现外，必须对病理标本进行多种染色（抗酸染色、PAS染色、墨汁染色、六胺银染色），排除结核菌、分枝杆菌、真菌、寄生虫等感染性疾病［6］。组织学上，NSG主要与以下疾病相鉴别：（1）肺感染性肉芽肿性疾病：结核可见干酪样坏死，周围有上皮样细胞、淋巴细胞、朗格汉斯巨细胞、纤维细胞浸润，抗酸染色可见抗酸杆菌，NSG一般不会出现结核特征性的干酪样坏死。其他感染性疾病，如：霉菌感染，病理检查可见霉菌菌丝和孢子，PAS染色呈阳性；寄生虫感染，病理检查可见寄生虫片段。（2）结节病：二者病理表现较为相似，但NSG的坏死较结节病严重，NSG是以血管壁及肺实质为主的肉芽肿性炎，而结节病的肉芽肿病变主要在间质中，且血管炎少见。（3）Wegener肉芽肿：NSG肉芽肿性血管炎和坏死相对程度轻，以非干酪样肉芽肿性炎为主，无纤维素性坏死，Wegener肉芽肿可见大片肺组织凝固性及液化性坏死伴大量粒细胞浸润，并可见小动静脉粒细胞性急性破坏性血管炎，有纤维素样坏死。
杨新婷（呼吸科）：
本病临床罕见，年Liebow［7］报道了11例表现为呼吸系统症状和肺结节病变的患者，并正式命名。截至年1月，国内外文献报道约例，好发于女性。Liebow［7］在首次报道时便指出「问题的关键在于该病是伴有肉芽肿反应的坏死性血管炎，还是伴有肉芽肿和血管坏死的结节病」，但至今，NSG的性质仍有争议。
目前NSG的发病机制尚不明确，主要有以下3种观点：（1）NSG与结节病为同一疾病，与免疫机制紊乱相关：部分学者发现NSG患者外周血CD4+/CD8+比值降低，病变肺组织CD4+/CD8+比值升高，这种发现提示T细胞免疫功能紊乱参与NSG的发病，这是与结节病相似的免疫机制［5，12,13］，还有一些学者通过对NSG和结节病病例的总结分析，发现二者临床、影像和病理表现有明显重叠［14］，所以他们认为NSG是结节病的一种类型，本质与结节病相同；（2）NSG是介于结节病与血管炎之间的一种过渡型疾病：NSG病理改变既有类上皮细胞性肉芽肿，又有血管炎和坏死，故有学者［1］认为NSG是介于结节病和系统性血管炎之间的一种过渡类型；（3）感染因素引起免疫反应，导致NSG发病：部分学者认为［2，15］感染因素，如：结核、真菌、肺炎衣原体等，在体内诱导免疫反应，其抗原抗体复合物最终诱发了机体免疫紊乱而致病，肺部与其他器官相比血供更丰富，抗原抗体复合物易沉积，故NSG在肺部发病最为常见。
NSG主要发病于肺组织，也可出现在颅脑、眼、肝、脊髓等组织器官。NSG的临床表现没有明显特异性，因其主要发生于肺内，故主要表现为咳嗽、胸痛等呼吸系统症状。NSG肺外并发症相对较少，以眼部并发症（葡萄膜炎、泪腺炎、结膜炎等）为主，部分NSG患者会有炎性标志物（ESR、C反应蛋白）升高。
NSG的临床表现、实验室检查、影像学表现均无明显特异性，且由于该病十分罕见，临床上对其认识不足，故诊断较为困难，确诊常需数月甚至数年时间，正如本医院会诊才最终明确诊断。NSG的确诊依赖病理诊断，因NSG病变多分布于胸膜周围的特点，气管镜检查多无异常表现，常需CT引导穿刺肺活检、胸腔镜肺活检，甚至开胸肺活检。
赵越（呼吸科）：
NSG尚无统一治疗方案，大部分患者对糖皮质激素（简称激素）治疗敏感，故多采用口服激素，泼尼松初始用量为0.5~1mg·kg-1·d-1，绝大部分NSG患者在口服激素3个月内病情可明显缓解，病灶可缩小甚至消失，病情控制后，激素可逐步减量。激素替代疗法包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、硫酸氢氯喹及环孢素等［1，13，16,17,18］。
NSG预后良好，具有自限性，有文献报道未经治疗的患者可在6个月内自愈。NSG对激素治疗敏感，但易复发，且有恶变为肺癌的可能性，故NSG患者应长期随诊、定期复查胸部CT。Harada等［19］报道NSG患者血清中出现IL-2受体水平上升，当其临床症状和影像学改变得到缓解后，IL-2受体水平又恢复正常。故他们认为血清IL-2受体水平测定对于NSG患者的病情具有预测作用，可作为NSG临床治疗的评估指标。
赵越（呼吸科）：
NSG是一种罕见的肉芽肿性疾病，常因临床认识不足而延误诊治，对于肺结节伴有眼部并发症，且抗感染治疗无效的患者，需要考虑到NSG的可能，应及时采取病理活检，建议多点穿刺活检、胸腔镜活检/切除，以获取足够的病理材料，并对病理标本行多种染色，以观察典型病理表现、排除其他疾病。
*参考文献（略）
作者：赵越苏丹杨新婷孙继航刘鼎义；单位：首都医科医院结核三科；首都医科医院病理科；国家儿童医学中心首都医科医院影像中心；国家儿童医学中心首都医科医院胸外科
引用本文:赵越,苏丹,杨新婷,等.坏死性结节病样肉芽肿病[J].中华结核和呼吸杂志,,44(3):-.DOI:10./cma.j.cn-0529-.
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」（ID：cmjlung）
原链接戳：干咳、贫血、双肺网结样改变
本文完
排版：Jerry
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