作者：姜楠楠，向莉
目的分析0～3岁婴幼儿严重过敏反应的临床特点、发作诱因及急诊治疗现况。方法对年1月至年6医院过敏反应科门诊诊断的婴幼儿严重过敏反应病例的临床资料进行回顾性分析。结果纳入69例共计次严重过敏反应。96%(97/)由食物诱发，牛奶(38%，38/)、小麦(25%，25/)、鸡蛋(20%，20/)是最常见的三大诱因。4%(4/)由药物诱发，均发生在重度牛奶蛋白过敏患儿，分别由百白破疫苗+脊髓灰质炎疫苗(n=1)，百白破疫苗(n=1)，A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗(n=1)，乳酸菌素片(n=1)诱发。74%(51/69)首次发病年龄为≤1岁。72%(50/69)患儿无既往食物过敏史，首次发作即为严重过敏反应。根据婴幼儿食物过敏sIgE95%阳性预测值(PPV)进行分组，37%(7/19)牛奶过敏婴幼儿牛奶sIgE水平低于5kUA/L，19%(3/16)小麦过敏婴幼儿小麦sIgE低于26kUA/L，16%(3/19)鸡蛋过敏婴幼儿鸡蛋sIgE水平低于2kUA/L。临床表现最常累及的是皮肤黏膜系统(89%，90/)，其次为呼吸系统症状(69%，70/)、胃肠道症状(24%，24/)，非特异性神经系统症状(9%，9/)，心血管系统受累(5%，5/)。11%(11/)的严重过敏反应为重症反应。急性期处理仅有8%(7/93)应用肾上腺素。结论牛奶、小麦和鸡蛋是最常见的婴幼儿严重过敏反应的致敏食物。药物中含有的微量食物过敏原成分也有可能诱发严重过敏反应。食物sIgE水平与临床症状不平行，低水平sIgE也可诱发严重过敏反应发生。婴幼儿严重过敏反应目前存在治疗不足问题，早期症状识别、早期诊断及规范治疗应予以进一步重视。
婴幼儿(0～3岁);严重过敏反应;食物过敏;肾上腺素
严重过敏反应是速发的，可累及全身多系统并危及生命的过敏反应[1]。婴幼儿(一般指0～3岁)是严重过敏反应的高危人群之一[2]。目前无明确流行病学数据，但来自美国[3]、欧洲[4]、澳大利亚[5]、韩国[6]、中国香港[7]基于急诊和住院患者数据研究提示年幼儿因严重过敏反应急诊就诊率和住院率逐年升高，尤其是食物诱发的严重过敏反应。婴幼儿严重过敏反应的诊断标准临床实践中仍采用年美国国立变态反应和感染性疾病研究所与食物过敏及严重过敏反应联盟(NationalInstituteofAllergyandInfectiousDisease/FoodAllergyandAnaphylaxisNetwork，NIAID/FAAN)制定的诊断标准[8]，因年龄相关特点，婴幼儿与年长儿及成人在诱因、临床表现存在差异，年Greenhawt等[9]对婴幼儿(0～2岁)严重过敏反应的识别、诊断和管理发表了专家共识，提出虽然年NIAID/FAAN诊断标准适用于婴幼儿人群，但仍需建立针对此年龄段的诊疗指南。国内对婴幼儿严重过敏反应的临床研究较少，相对于年长儿与青少年，婴幼儿因不能描述症状，严重过敏反应的早期征象/症状在该群体更难识别，因此临床可能存在诊断和治疗不足问题，本研究通过对69例共计次婴幼儿严重过敏反应的诱因、临床特征及急性期治疗的相关临床资料进行分析总结，旨在了解婴幼儿严重过敏反应临床诊疗和管理现况，为制定提升该临床重症病例的诊疗能力的方案奠定基础。
01
对象与方法
1.1
研究对象
对年1月至年6医院过敏反应科专科医师诊断的包含有以下字段：“严重过敏反应”、“过敏性休克”、“食物过敏”，且发病年龄在0～3岁病例进行临床数据分析研究。收集患儿临床资料、总结和分析一般资料、病史、实验室检查结果等。根据年美国NIAID/FAAN制订的严重过敏反应的诊断标准，69例患儿纳入本研究(图1)。
1.2
临床诊断标准及严重程度分级
严重过敏反应临床诊断标准参考年美国NIAID/FAAN建立的诊断标准[1]及近期WAO修订的诊断标准[10]。符合下列4项标准中的1项：(1)接触可疑变应原后(如食物、药物或昆虫叮咬)立即出现下列症状中的2项及以上：皮肤黏膜症状(如全身风团、瘙痒、唇-舌-上颚肿胀等)；呼吸系统症状和体征(如气短、喘息、咳嗽、喘鸣及低氧血症等)；血压下降或相关症状(如低血压、晕厥、意识丧失等)；持续胃肠道系统症状(如痉挛性腹痛、呕吐)。(2)接触已知变应原后出现以上类似症状。(3)接触已知变应原后数分钟至数小时出现血压降低：收缩压低于年龄正常值或较基础值下降30%(低收缩压定义：1月龄～1岁，小于70mmHg；1～3岁，小于[70mmHg+(2×年龄)]。(4)暴露已知或可疑的变应原后急性发作的严重支气管痉挛/喉部症状，伴或不伴其他系统症状。
图1检索流程图
根据临床症状严重程度进行分级，并发低氧血症(发绀或血氧饱和度低于92%)、低血压、晕厥、意识模糊/意识丧失和尿便失禁视为重度反应[11]。
1.3
诱因确定方法
“食物”诱发的严重过敏反应根据进食可疑食物后数小时内出现严重过敏反应病史，结合血清sIgE(PhadiaDetectionSystem,ImmunoCAP,Sweden)血清sIgE水平≥0.35kUA/L视为阳性。“药物”诱发的严重过敏反应根据明确的病史进行诊断。由于口服激发试验存在诱发严重过敏反应的潜在风险，本研究纳入的所有病例均未进行食物过敏原或药物过敏原激发试验。基于年Sampson[12]基于双盲安慰剂对照的口服激发试验(DBPCFC)得出的食物sIgE诊断临界点进行分组，具体为牛奶sIgE5kUA/L，鸡蛋sIgE2kUA/L，小麦26kUA/L。
1.4
临床观察指标
人口学资料、历次发作的临床表现、可疑诱因、食物诱因sIgE水平、急性期处理情况。
1.5
统计学分析
应用SPSS25.0，定性指标以频数和百分率进行描述，定量指标以均数、标准差、中位数及范围描述。
02
结果
2.1一般资料
本研究共纳入69例0～3岁婴幼儿，其中男性占65%(45/69)。72%(50/69)患儿无既往食物过敏史，首次发作即为严重过敏反应。按照首次发作年龄分为3组，74%(51/69)首次发生严重过敏反应的年龄段在≤1岁，74%(51/69)患儿并发至少一种过敏性疾病，68%(47/69)患儿存在多重食物致敏，33%(23/69)患儿就诊前发生过≥2次的严重过敏反应(表1)。
表例0～3岁婴幼儿一般资料
2.2
诱因分析
次严重过敏反应的发作诱因根据病史、临床表现及sIgE结果，发作诱因均可以明确。其中96%(97/)由食物诱发，4%(4/)为药物诱发(表2)。根据发病年龄分为3个年龄段，其中71%(72/)发生在≤1岁年龄段。
表2次严重敏反应诱因分析
a.4次坚果诱因：未明确坚果种类(n=1)，核桃(n=2)，榛子(n=1)；b.3次海鲜诱因：鱼(n=2)，虾(n=1)；c.5次混合食物诱因：蛋糕(n=2)，饼干(n=2)，膨化食品(n=1)；d.3次疫苗诱因：百白破+脊髓灰质炎疫苗(n=1)，百白破疫苗(n=1)，A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗(n=1)
2.2.1常见致敏食物及不同年龄段致敏食物
由食物诱发的严重过敏反应97例次，总体来讲，最常见的致敏食物为牛奶及奶制品(38%，38/)、其次为小麦(25%，25/)，鸡蛋(20%，20/)，坚果(4%，4/)；≤1岁常见致敏食物分别为牛奶及奶制品(38%，27/72)、其次为小麦(32%，23/72)，鸡蛋(22%，16/72)；1～2岁常见的致敏食物为牛奶(25%，4/16)、鸡蛋(25%，4/16)、小麦(13%，2/16)、坚果(13%，2/16)；≥2岁常见的致敏食物为牛奶(54%，7/13)、坚果(15%，2/13)，大豆(8%，1/13)。
97例次食物诱发的严重过敏反应中，经口进食(95%，92/97)是最常见的致敏途径，4%由皮肤接触诱发，1%由呼吸道吸入诱发。
2.2.2总IgE及食物特异性IgE水平
85%患儿进行了血清过敏原sIgE检测，总IgE水平为(±)kUA/L，中位数为(0～)kUA/L。牛奶sIgE水平为(33±40)kUA/L,中位数为9.02(0.45～)kUA/L，sIgE5kUA/L患儿占37%(7/19)，sIgE≥5kUA/L为63%(12/19)；鸡蛋sIgE水平为(13±21)kUA/L，中位数为7(0.18～96.1)kUA/L，sIgE2kUA/L患儿占16%(3/19)，sIgE≥2kUA/L为84%(16/19)；小麦sIgE水平为(74±38)kUA/L，中位数为(3.31～)kUA/L，sIgE26kUA/L患儿为19%(3/16)，sIgE≥26kUA/L为81%(13/16)(图2)。
图2总IgE及牛奶、小麦、鸡蛋sIgE水平
点图中横线为均值；虚线为sIgE诊断临界点；牛奶5kUA/L，小麦26kUA/L，鸡蛋2kUA/L
2.2.3药物诱因
4次由药物诱发的严重过敏反应中，其中1次由接种百白破疫苗+脊髓灰质炎疫苗诱发，1次由接种百白破疫苗诱发，1次由接种A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗诱发，1次由口服乳酸菌素片诱发，均发生于重度牛奶过敏的患儿(表3)。
表3药物诱发严重过敏反应的临床特征
2.3
临床表现/体征
次严重过敏反应最常见的受累器官为皮肤黏膜(89%)，其中皮疹(68%)及血管神经性水肿(30%)是最常见的皮肤表现。69%存在呼吸系统症状，其中以憋气/呼吸困难(44%)最为常见，其次为咳嗽(19%)、喘息(17%)；胃肠道症状、心血管系统、神经系统症状所占比例分别为24%、5%、9%(表4)。根据严重程度分级，89%(90/)表现为轻中度症状，11%(11/)为重度反应。
表4次婴幼儿严重过敏反应临床症状
2.4
反复发作的严重过敏反应
33%(23/69)患儿就诊前发作≥2次严重过敏反应，43%(10/23)严重过敏反应反复发作由同一诱因诱发。
2.5
急性期处理
次严重过敏反应中，8次病历中无治疗记录。在有记录的93次反应中，31次(33%，31/93)居家处理，其中14次自行缓解，16次自行口服抗组胺药物缓解。55次(58%)急诊治疗，在55次选择急诊治疗的严重过敏反应中，仅有8%(7/93)应用了肾上腺素，最常用的为糖皮质激素(35/55)，其次为抗组胺药物(18/55)。3次(3%,3/93)住院治疗，2次(2%,2/93)收入重症监护室治疗。
03
讨论
婴幼儿是严重过敏反应的高危人群之一，因严重过敏反应的急诊就诊率和住院率逐年升高。近期发表的美国一项基于急诊数据显示，-年因严重过敏反应急诊就诊的儿童增加了3.2倍，其中0～5岁增速最快[3]。澳大利亚的一项基于住院患者的研究显示0～4岁因严重过敏反应住院率最高，至年增长了1.4倍[5]。韩国的一项基于人群的研究提示，至年严重过敏反应的发病率增长了1.7倍，0～2岁增速最快[6]。既往多项研究已显示婴幼儿与年长儿在诱因、临床特点等方面存在差异。国内对婴幼儿严重过敏反应的临床研究较少，以“婴幼儿”和“严重过敏反应或过敏性休克”作为检索词，在“中国知网”、“万方数据库”及“维普数据库”联合检索中文文献，仅检索到4例由药物诱发的婴幼儿严重过敏反应的个案报道。我国一项纳入例严重过敏反应的回顾性研究中，仅包括21例婴幼儿病例[13]。本研究分析总医院过敏反应门诊69例共计次婴幼儿严重过敏反应的临床特征。
本研究纳入的69例婴幼儿中，仅有49%的患儿专科就诊后诊断为严重过敏反应，51%就诊时诊断为食物过敏，而未诊断为严重过敏反应，病史回顾考虑符合其诊断标准，纳入本研究。一项对名Medscape用户的线上调查问卷显示，仅有49%的医生可正确识别诊断食物诱发的严重过敏反应[14]，由此说明在临床实践中存在诊断不足的问题。
尽管食物过敏史是严重过敏反应的危险因素之一，但纳入本组的72%患儿发病前无食物过敏史，首次发作即为严重过敏反应，Ratnarajah等[15]近期发表的研究提示约1/4儿童食物过敏首次发作即为严重过敏反应，提示其发生是不能预测的(unpredictable)。本研究纳入最早发病年龄为2月龄，为首次进食配方奶诱发，文献报道新生儿期亦可发病[16-18]，因此临床医生和家长均应警惕婴儿期甚至是新生儿期即使既往无食物过敏的病史，也有发生严重过敏反应的风险，尤其是进食高风险食物后。直接经口进食或间接经乳汁摄入的食物是诱发婴幼儿严重过敏反应最常见的诱因[19]，本研究96%严重过敏反应由食物诱发，其中牛奶、小麦、鸡蛋是婴幼儿严重过敏反应的三大主要诱因，83%严重过敏反应由上述三种食物引起。食物诱因在不同年龄段及不同地域存在差异，欧洲和美国婴幼儿期常见的牛奶、鸡蛋、花生/坚果、小麦诱发的严重过敏反应少见[16,20]。而在亚洲国家，韩国一项多中心0～2岁严重过敏反应研究示牛奶为最常见的诱因(41.8%)，其次为鸡蛋(21.9%)、核桃(8.3%)、小麦(7.7%)、花生(4.7%)[21]，日本90%0～1岁食物过敏由鸡蛋(62.1%)、牛奶(20.1%)、小麦(7.1%)诱发[22]。中国的一项次严重过敏反应回顾研究提示，0～3岁最常见的食物诱因为牛奶(62%)，小麦是青少年及成人最常见的诱因[13]。食物诱因在不同地域的差异可能与当地饮食习惯相关。对于高风险患儿添加上述食物时需少量逐渐添加，应教育家长及看护者早期识别过敏症状，制定严重过敏反应急救方案。花生过敏早期干预研究(learningearlyaboutpeanutallergy,LEAP)、食物耐受研究(enquiringabouttolerancestudy,EAT)等均提示即使对于高风险婴幼儿(重度湿疹和/或鸡蛋过敏)4～6月龄起添加花生可降低花生过敏风险，年美国NIAID基于此进一步完善了食物过敏的指南，强调早期花生摄入可做为花生过敏的初级预防，但因此带来的婴幼儿严重过敏反应风险应得到重视[23-25]。
严重过敏反应的免疫机制以IgE介导速发I型过敏反应多见，收集本组病例的特异性IgE测定结果数据，并采用常见婴幼儿食物sIgE95%阳性预计值进行分组，即牛奶sIgE大于5kUA/L，鸡蛋sIgE大于2kUA/L，小麦sIgE目前无适用于婴幼儿的诊断临界值，大于26kUA/L提示小麦过敏[12]。本研究中37%牛奶过敏婴幼儿牛奶sIgE水平低于5kUA/L，19%小麦过敏患儿小麦sIgE低于26kUA/L，16%鸡蛋过敏婴幼儿鸡蛋sIgE水平低于2kUA/L。韩国近期的一项研究提示在0～2岁严重过敏反应的婴幼儿中，50%以牛奶为诱因的严重过敏反应牛奶sIgE低于5kUA/L，8.2%鸡蛋诱发的严重过敏反应鸡蛋sIgE低于2kUA/L[21]。Ta等[26]对24例多重过敏食物过敏的患者进行了9种可疑食物变应原(包括牛奶、鸡蛋、花生、多种坚果)口服激发试验，研究发现食物sIgE水平与口服激发试验的严重程度并不相关。就花生过敏而言，3例花生sIgE0.35kUA/L，双盲安慰剂对照口服激发试验(DBPCFC)sIgE15kU/L(95%PPV)中，仅有48%DBPCFC阳性。提示低水平sIgE仍具有临床诊断价值，sIgE≥15kUA/L具有较高的特异性而敏感性较差。Reier-Nilsen等[27]纳入96例经DBPCFC证实的花生诱发的严重过敏反应儿童，花生sIgE水平最低值为0.6kUA/L，相对于花生sIgE，花生主要致敏组分Arah2sIgE水平在预测花生诱发的严重过敏反应中预测价值更大。提示食物sIgE水平并不能预测过敏反应的严重程度，某些变应原组分sIgE可预测严重过敏反应风险。低水平sIgE在婴幼儿期应予以