脓*症并高铁蛋白血症：是早期诊断和干预的机会吗？
HalsteadES,RajasekaranS,FitzgeraldJCandWeissSL()HyperferritinemicSepsis:AnOpportunityforEarlierDiagnosisandIntervention?Front.Pediatr.4:77.
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摘要
我们报道一例婴儿单纯疱疹（HSV）性脑膜炎并脓*性休克病例，表现为极高血清铁蛋白水平。积极的重症监护和大剂量糖皮质激素尚不能逆转多器官功能障碍。随后的尸检提示噬血现象。由此患儿死亡原因得以明确为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。由于发生巨噬细胞活化综合征和HLH一样的细胞因子风暴，本病例高度提示脓*症患者血清铁蛋白水平很可能是死亡的重要早期指标。
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关键词
脓*症，噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，巨噬细胞激活综合征，HSV，铁蛋白，细胞因子风暴。
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个案报告
A患者为出生5日女婴，体重2.2公斤，早产胎龄35周，于家中发生一次呼吸暂停，其母给予数次人工呼吸后通过紧急医疗服务转送至急诊室。一到急诊室，患儿生命体征稳定，随后收住儿科重症监护病房（PICU）进行呼吸监测和进一步查找呼吸暂停原因。收入PICU后生命体征（HR，BP77/44，鼻导管吸氧流量1LPM下为97％）相对正常，活泼、哭闹和呼吸急促。考虑患儿的年龄和呼吸暂停病史，开始排查严重细菌感染。完善基本实验室检查及腰椎穿刺，脑脊液（CSF）显示20WBC/μL（2,RBC/μL），中性粒细胞比例占33％。入监护室前使用广谱抗生素，包括头孢曲松（50mg/kg/剂量）、阿昔洛韦（60mg/kg/天）和氨苄青霉素（mg/kg/天）。实验室检查提示血小板减少（血小板计数39,/μL），但其他的血细胞没有减少（Hgb17.1g/dL，WBC8,/μL）。
入院第6小时，患儿迅速出现嗜睡、呼吸衰竭，最后呼吸暂停而紧急气管插管机械通气。入院第10小时，其他的实验室检查提示肝脏转氨酶明显升高（ALT2,，AST7,），严重凝血功能异常（PT，INR16.6，PTT），血清铁蛋白高达,ng/mL（结果经复查验证），血甘油三酯水平为41mg/dL，此时血乳酸水平显着升高至14mmol/L。
入院第18小时，CSF的HSV-PCR报告HSV-2阳性，C-反应蛋白（CRP）升高（2.09mg/dL）。根据以往类似的病例报告，初步诊断为HSV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）。尽管不断加大升压药剂量（图1B），呼吸和血流动力学仍进行性恶化（图1A），需要反复使用胶体液（生理盐水稀释的5％人血清白蛋白）和血制品（图1C）维持平均动脉压（MAP）至少在40mmHg。30mg/kg甲基强的松龙减轻炎症，同时使用去甲肾上腺素升血压，患儿病情暂时稳定，此时肾上腺素剂量方能轻微下调（图1B）。
入院第30小时，患儿再次不稳定，为维持MAP目标低限至少达40mmHg，反复使用胶体液扩容。然后，即便如此，仍无法维持目标MAP。同患儿双亲进行长时间讨论，认为病情不可能恢复，遂撤除生命支持治疗。父母同意尸检，报告显示“骨髓和脾脏出现大量含有消化分解的血细胞颗粒，提示噬血现象。HLH诊断指南认为骨髓、淋巴结和脾脏的组织学特征最为可靠，并且全身性感染也可继发HLH。正如本病例，尸检结果支持诊断HLH。
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讨论
本病例之所以有趣，是我们发现HSV相关多器官功能障碍综合征（MODS）病情的快速恶化。不幸的是，抗感染治疗又没有明显效果。既往这类患者常被诊断为新生儿HSV相关暴发性肝炎。不同的是，患儿血清铁蛋白水平高达,ng/mL。因此初步诊断为HSV相关HLH。HLH-4指南提出的八项标准中，患儿符合其中五项必要标准中的四项：（1）温度不稳定（患者Tmin35.9°C）；（2）低纤维蛋白原血症（患儿纤维蛋白原为94mg/dL）；（3）高铁蛋白血症（患儿铁蛋白为,ng/mL）；（4）血细胞减少（外周血3系有2系受累）；（5）血小板计数×/L（患儿的血小板为38×/L）；（6）4周龄的婴儿血红蛋白9g/dL（患儿Hgb为8.1g/dL）。
值得注意的是，患者首次住院并没有贫血。然而，尽管她的血红蛋白急剧下降并保持在约10g/dL，由于进行性乳酸性酸中*，同时输注红细胞悬液（pRBC）以保证携氧能力。入院28小时可溶性白细胞介素（IL-2受体（sCD25）显示pg/mL（85.3U/mL），远低于HLH-4诊断标准的2,U/mL。虽然自然杀伤（NK）细胞活性并未如预计一样降低。此外，尸检可见噬血现象。因此，如果包括尸解发现的噬血现象，本病例可符合HLH。大剂量甲基强的松龙冲击似乎合适。有趣的是，甲基强的松龙（30mg/kg）冲击后即入院38小时，血清铁蛋白降至33,ng/mL，CRP降至0.89mg/dL。
若以家族性HLH危险因素而言，父母既往并没有相应的病史，也没有早期意外死亡家族史。虽然不常见报道，但已报告的一系列病例提示高铁蛋白血症有可能广泛存在于新生儿HSV感染。Yamada等报道一男婴出生仅4天感染HSV-I，铁蛋白15,ng/mL，甲基强的松龙（30mg/kg/天）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG，1g/kg/天）及换血治疗似乎有效，患儿最后完全康复。Imashuku等报道三例新生儿（年龄3-14天），均符合HLH诊断标准，同样感染HSV，并且均死于MODS。Vladescu等最近也报道三例感染HSV合并高铁蛋白血症（40,-68,）的新生儿（年龄6-10天）。其中唯一的幸存者满足8项HLH标准中的6项，但该患儿并未根据HLH-4指南进行治疗，病情改善得益于使用了阿昔洛韦。
这些病例引发人们的猜想，即高铁蛋白血症可能是播散性HSV感染的特征之一。那么，到底是什么引起HSV感染过程的高铁蛋白血症、HLH或巨噬细胞激活综合征（MAS）？铁蛋白作为一个关键分子对氧化应激及炎症状态起限制的作用，血清铁蛋白主要来源于组织巨噬细胞。有趣的是，血清铁蛋白水平大于3,ng/mL的儿科患者死亡风险增加。虽然具体机制未明，促炎细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-12、IL-18、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）可诱导巨噬细胞表达铁蛋白。当然，从儿科重症监护医师的角度，查清楚细胞因子风暴的原因固然重要，但终止它更为必要。
目前已有许多HLH和MAS治疗策略。年，组织细胞学会发表一份草案，推荐依托泊苷和地塞米松为基础治疗方案，至今仍用作HLH的初始治疗，确定性治疗还是需要通过造血细胞移植（HCT）。若确定为基因缺陷所致的家族性HLH，该方案似乎非常合理。然而，目前的基因检测技术历时数周，而细胞*性药物治疗暴发性休克患者又存在潜在风险。在我们的案例中，血液学与肿瘤学团队对使用高剂量类固醇并无异议，但强调在依托泊苷使用前必须得到实验室进一步确认。依托泊苷可能在急性休克和MAS/HLH中起作用。对此，依托泊苷已在小鼠模型上显示出能够选择性耗尽活化T淋巴细胞的效果。据作者所知，依托泊苷用于暴发性休克患者的安全性尚未见报道。此外，临床上正在使用的另一种免疫调节治疗为血浆置换（TPE）联合IVIG和甲基强的松龙。由于本例患者的体重较轻（2.2千克）而未尝试置管，因此未实施TPE。原本考虑给予IVIG，因家长放弃治疗最终没能采用。
高铁蛋白血症是MAS/HLH高细胞因子风暴最有可能的代表，靶细胞因子包括IL-1，IL-6和IFNγ，正成为研究的热点。事实上，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）已成功用于继发性HLH/MAS/MODS病例。在我们的案例中，因阿那白滞素不在处方集中而无法使用。最后，提供最恰当治疗的关键唯有提高诊断的特异性和尽快明确诊断。事实上，在既往HLH、MAS和高铁蛋白脓*症相关MODS文献中，大部分讨论均围绕区分家族性和继发性HLH，以及治疗上的差异。然而，现在应该是转变讨论范式的时候，首先是建立一个更宽的标准，以满足对细胞因子风暴的早期诊断和治疗，紧随其后的才是明确原因。扩大的标准可以伴或不伴MODS的高铁蛋白血症性脓*症（HFS）。扩大后的HFS诊断标准删减了初始无法获得的部分实验室检查，有助于早期诊断。因此，初步诊断仅需满足临床表现和单项的铁蛋白值升高。鉴于HLH诊断标准的严格，增加铁蛋白升高一项有助于临床研究。HFS标准的简化可能会增加符合初始抗炎治疗标准的患者。提高了HFS诊断灵敏度，但是HLH诊断特异性下降。但是，可以采用分层治疗方法，允许在诊断未确定情况下启动早期治疗。伴或不伴MODS将影响风险与获益，以及更积极的治疗决策，包括阻断细胞因子风暴或进行TPE，随后的基因检测将决定HSCT的决策。不管治疗什么样，我们不肯定患儿是否能够存活，但我们希望这些患者对未来合并高铁蛋白血症的脓*症研究能有帮助。
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评论
铁蛋白是反应机体过度的免疫活化状态的标记物，与疾病的即刻状态密切相关，有报道儿童铁蛋白3ug/L可怀疑HLH，铁蛋白10ug/L，对HLH具有较好的灵敏性（90%）和特异性（98%）。因此在儿童中，可以通过铁蛋白的检测，对病情进行快速的判断。年英国血液病学学会发布了铁蛋白升高的调查和管理指南，为铁蛋白升高患者的管理提供指导。HLH的治疗一方面是诱导缓解治疗，控制过度炎症状态，控制HLH活化进展的目的；另一方面是病因治疗，纠正潜在的免疫缺陷和控制原发病，达到防止HLH复发的目的。
译文
孙跃玉
校对
郭予雄
绘图
卢少晶
编辑
董俊超陈琦琦
译者简介
孙跃玉
医院PICU副主任医师，儿科内分泌硕士学位，年-现在，攻读南方医科大学儿童重症医学博士，中国医师学会儿童重症医师分会介入肺科专业委员会委员，广东医学会儿童危重症医学分会肾脏替代治疗学组委员，广东省药学会儿童重症合理用药专家委员会委员，广东省医学会儿科学分会内分泌和代谢学组委员。在专业学术杂志发表论文多篇，参与广东省自然科学基金、省科技计划等科研课题多项。熟悉各种儿童常见病、多发病的诊断和治疗，熟练危急重症病例的救治,致力于小儿内分泌疾病（甲状腺，糖尿病，矮小症，性早熟等）的研究。
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