导读
第二章介绍了免疫反应中有关细胞间相互作用和协作的基本概念。第7章和第8章解释了T细胞受体(TCR)只有在抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合物(MHC)分子呈递抗原时才能识别抗原，这是通过细胞间相互作用启动免疫反应的一个例子。此外，为了充分激活B、T淋巴细胞，需要通过与其他细胞的相互作用提供共刺激信号，这一点在第11章中有所介绍，并在第15章中进一步进行了讨论。如上图，解释了细胞间的相互作用在产生效应B细胞(浆细胞)和效应T细胞(T辅助细胞和细胞*性T淋巴细胞)所需信号中发挥着关键作用。本章也将讨论如何通过特定的免疫反应来对抗不同类型的病原体。
激活状态的B、T细胞的产生
病原体在组织中产生的外来可溶性抗原通过淋巴管进入淋巴器官，如脾脏和淋巴结(第13章)。抗原在感染部位聚集，由树突状细胞(DC)带到次级淋巴器官。在这个过程中，B细胞和T细胞与可溶性抗原和携带外来抗原的APC接近，并阻止APC的迁移。具有抗原特异性B细胞受体(BCR)的B细胞通过受体介导的内吞作用摄取抗原。抗原经过加工处理后形成抗原肽，抗原肽最终在B细胞表面与MHCII类分子结合在一起而呈现出来(第10章；Fig16.1)。
T细胞不断地寻找具有合适的MHC抗原肽复合物的APC；当它们被检测到时，T细胞和APC之间就会发生细胞间的相互作用。与MHC外源多肽抗原复合物接触后，通过TCR发出信号(第11章)，这样可以激活细胞内的生化途径，还能通过诱导细胞粘附分子(CAM)的表达增加来加强细胞之间的粘连。Fig16.2展示了T细胞-APC相互作用中涉及的一些最重要的受体-配体对。
抗原识别发生后，相应细胞膜上的分子将发生重新分布。细胞骨架蛋白积极参与了跨膜蛋白在细胞表面脂质双分子层中的重新分布过程，使受体-配体对迁移到细胞间的紧密接触区域，形成免疫突触。如Fig16.2和16.3所示，促进形成突触的分子有：位于T细胞上的TCR、CD4或CD8、淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)、CD28、CD和位于APC上的MHC上的细胞间粘附分子1(ICAM-1)、CD80和CD40。这时候，针对相同抗原的活化B细胞和T细胞已经存在于淋巴结的相同区域。
Fig16.1B细胞向辅助性T细胞提呈抗原
Fig16.2T细胞与抗原呈递细胞（APC）相互作用中涉及的主要细胞表面分子。ICAM-1，细胞间粘附分子1；LFA-1，白细胞功能相关抗原1
Fig16.3B细胞-辅助性T细胞连接的形成
效应细胞的产生
免疫系统适应不同类型的感染。例如：虽然免疫球蛋白G(IgG)是针对许多不同类型的感染而产生的，但IgE最适合用于对抗蠕虫感染。辅助性T细胞(TH)释放细胞因子，这些细胞因子驱动免疫反应多样化，以应对不同的感染。在这个例子中，TH1细胞促进IgG的产生，而TH2细胞促进IgE的产生。
CD4+辅助性T细胞与B细胞的相互作用
呈递MHCII抗原肽复合物的B细胞可以被CD4+TH细胞识别并形成B细胞-T细胞连接(见Fig16.3)。接下来，T细胞释放细胞因子，膜结合受体-配体对传递共刺激信号。这些共刺激信号以及来自BCR的信号促进部分B细胞分化为分泌IgM的浆细胞(初步的反应)。
如上所述，一些激活的B细胞不分化为浆细胞，而是在淋巴滤泡中促进生发中心的形成(见Fig14.4)。在生发中心，B细胞接受刺激，使其可变区基因片段中受到体细胞快速突变的影响，经过选择后保留那些能够产生更高亲和力免疫球蛋白的细胞。在生发中心发生的第二个过程是Ig类别转换。由于类别转换，μ重链不再转录，取而代之的是γ，ε或α重链，分别产生IgG、IgE或IgA。
在生发中心，TH细胞首先识别抗原提呈细胞提呈的抗原。接下来表达了两对共刺激分子，CD28/CD80和CD40/CD。这两对分子的形成会刺激T细胞和B细胞的分化。编码CD的人类基因突变会导致X连锁的高IgM综合征(Box16.2)，这种疾病说明了CD40-CD相互作用在T细胞依赖性抗原应答中所起的关键作用。
当B细胞在TH1细胞存在的情况下转换免疫球蛋白类别时，会促使IgG产生。这一类转换是由TH1细胞因子干扰素γ(IFN-γ)介导的。如果免疫系统对蠕虫或节肢动物感染有反应，那么TH2细胞产生的白细胞介素4(IL-4)，将会促使IgE的产生。第22章提到，IgE在帮助清除这些感染方面具有特殊的作用。此外，在粘膜免疫系统中，树突状细胞分泌的转化生长因子β(TGF-β)可以驱动B细胞会产生IgA(Fig16.4)。
如第17章所述，少数被激活的生发中心B细胞成为长期静止的记忆B细胞。同样，一些被激活的T细胞也成为记忆T细胞。这些记忆细胞与抗原相遇后会引发更快速、更有效的第二次、第三次以及后续的免疫反应。
CD4+辅助性T细胞与CD8+T细胞的相互作用
CD8+CTL可以杀死感染了细胞内病原体（通常是病*）的细胞。CTL也可以杀死肿瘤细胞。CD8+T细胞需要激活信号才能分化为具有各种细胞*性颗粒蛋白、穿孔素和其他分子的效应性CTL，这些分子可以通过诱导凋亡来杀死靶细胞(第22章)。所需的激活信号是识别抗原(即MHC-抗原肽复合物)产生的第一信号和来自抗原特异性CD4+TH细胞的共刺激信号（第二信号）。这是细胞间相互作用产生免疫反应的另一个例子，在这种情况下，产生的是细胞介导的免疫反应。如Fig16.5所示，CD4+TH细胞识别APC上呈递的病*抗原；CD4+TH细胞的激活导致IL-2的释放，IL-2可作为第二信号刺激病*抗原特异性CD8+T细胞。病*抗原的TCR识别，加上通过IL-2受体(IL-2R；见Fig16.5)产生的第二个信号，刺激CD8+T细胞分化为效应CTL，能够在遇到被病*感染的靶细胞时杀死靶细胞。要达到最有效的杀伤效果，CTL需要用Th1细胞分泌的干扰素-γ刺激(见下文)。
为特定病原体提供最合适的免疫应答
免疫系统对不同的病原体做出不同类型的反应。三种不同的T辅助细胞类型——TH1、TH2和TH17——通过它们与其他类型的细胞相互作用来协调对不同类型病原体的反应。这些在Table16-1和Fig16.6中会有总结。
一些最简单的病原体是那些生活在细胞外空间的病原体，例如许多不同类型的真菌和细菌。真菌中的白色念珠菌是一个经过充分研究的胞外病原体的例子。细胞外病原体，如念珠菌，首先被先天免疫系统细胞使用其模式识别分子识别。这些细胞（包括树突状细胞）分泌细胞因子IL-23，刺激T辅助细胞TH17亚群的发展。因此，在IL-23共刺激下，能够识别念珠菌抗原的CD4+T细胞将发育成TH17细胞。
TH17细胞分泌IL-17，将中性粒细胞吸引到感染部位。中性粒细胞通过吞噬作用或通过细胞外途径杀死细胞外病原体，例如念珠菌（第21章）。IL-17还能刺激上皮细胞分泌抗菌肽，这也有助于杀死病原体。
转录因子RORγt负责IL-17的分泌。在TH17细胞中，RORγt和IL-17的基因被表观遗传修饰以增强转录。这些修饰保留在单个细胞中，并传递给子细胞。这确保了免疫记忆对于念珠菌抗原和TH17反应都具有特异性。因此，当念珠菌再次入侵时，TH17细胞迅速激活合适的机制来杀死真菌。
在许多生物在细胞内生活，细胞内病原体包括分枝杆菌以及所有需要在细胞质中才能生存的病*。在细胞的生命周期中，许多病*会在细胞外生活一段时间，比如当它们从一个宿主传播到下一个宿主的过程。
Fig16.4B细胞分泌免疫球蛋白M（IgM）直到它们经历Ig类别转换，这是由辅助性T细胞（TH）或树突状细胞分泌的细胞因子调节
Fig16.5在效应细胞*性T淋巴细胞（CTL）成熟过程中，CD4+T细胞和CD8+T细胞的相互作用。CD4+正在分泌白介素2（IL-2）和干扰素γ（IFN-γ）
Fig16.6不同的辅助性T(TH)细胞亚群诱导不同的效应反应。图中显示了TH17应答(A)、TH1应答(B)和TH2应答(C)
细胞内病原体的进化是为了逃避免疫系统，因此对细胞内病原体的免疫反应比对细胞外病原体的免疫反应稍微复杂。
TH1细胞协调对细胞内病原体的反应。APC首先使用模式识别分子识别细胞内病原体，然后，APC分泌IL-12。自然杀伤细胞（NK）和先天淋巴样细胞也可能识别细胞内病原体并分泌IL-12。TH1细胞表达IL-12受体，并且能够同时识别抗原以及接受共刺激信号（包括IL-12），分泌IFN-γ，其作用概况如下：
1.其抗病*作用可促使受感染的细胞抑制病*复制；
2.活化CTL和NK细胞，杀死被感染的细胞；
3.活化巨噬细胞，吞噬病原体，处理并呈递抗原；
4.刺激B细胞和浆细胞分泌IgG。尽管IgG无法进入细胞并杀死病原体，但针对病*多肽产生的抗体可以预防同样的病*传播；
5.抑制TH17和TH2应答。
在TH1细胞中，转录因子TBX21（T-bet）负责维持IFN-γ的分泌和IL-12受体的表达。有时TBX21被称为TH1细胞的“主转录因子”，因为它负责调节特定表型基因的表达。在TH1细胞中，当首次产生TH1表型时，TBX21，IFN-γ和IL-12受体的基因被表观遗传修饰以增强转录，相反，IL-17和IL-4的基因（见下文）被沉默。这些表观遗传修饰被传递给子细胞。在免疫反应开始时，TH1，TH2和TH17这三种细胞混合细胞更容易包含比较合适的TCRs，并且可能会在细胞发生感染时进行增殖。随着时间的推移，如果初始条件持续存在，子细胞的克隆将越来越趋向于TH1表型。
因此，TH1细胞的作用是协调对细胞内病原体反应的不同组分。只要病原体持续存在，TH1细胞就会维持这种反应，在某些情况下可能持续数十年。当Th1细胞再次暴露于先前已清除的细胞内病原体时也会产生免疫记忆。
TH1和TH17反应之间存在一些重叠。例如，在口腔内生长的念珠菌会引起TH17反应，但静脉注射念珠菌引起TH1反应。
TH2细胞协调针对生活在体表的蠕虫和节肢动物的反应。这里的表面包括皮肤表面（用于节肢动物）或肠腔和气道（用于蠕虫）。目前尚不清楚哪种细胞会在人体内引发TH2反应，但这些细胞可能正在使用模式识别分子来识别蠕虫、节肢动物或其卵中的物质。启动细胞分泌细胞因子IL-5和IL-13，促进识别抗原的TH细胞的TH2反应。
TH2细胞分泌细胞因子IL-4和IL-5。这些细胞因子会激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞等特殊的先天免疫系统细胞，并刺激B细胞产生IgE。IL-4还可刺激杯状细胞的增生和粘液分泌，并诱导平滑肌肥大。这些机制都可以抵御蠕虫。IL-4具有自分泌和旁分泌作用，并且可以促进TH2应答并抑制TH17和TH1应答。因此，长时间暴露于蠕虫感染会导致T细胞群体朝TH2表型极化。
TH2细胞的主要转录因子是GATA3。在TH2细胞中，IL-4和IL-5的基因被激活，而IFN-γ和IL-12受体的基因被沉默。
还有其他类型的CD4+T细胞。例如，调节性T细胞（Tregs）在外周耐受中具有重要的作用，这一点在第18章中会有详细描述。滤泡型辅助性T细胞是最新被定义的一个T细胞亚群，其似乎可以协助B细胞进行类别转换，目前一些研究正在进行中，以了解它们是如何发挥作用的。
BOX16.1表观遗传学与辅助性T细胞
表观遗传性状是稳定的、可遗传的表型，由染色体改变而不改变DNA序列而产生。在辅助性T细胞中，这些特征是可遗传的，因为它们在有丝分裂期间从亲代T细胞传给了子代T细胞。这些特征非常稳定，以至于一旦对病*感染产生了TH1反应，就会在每次接触到相同的病*时，TH1细胞会迅速做出反应，即使在间隔多年之后也是如此。
TH1反应的稳定不是通过基因改变，而是通过DNA甲基化和组蛋白修饰带来的表观遗传修饰，这些修饰使基因或多或少地对转录开放。在TH1细胞的例子中，包含白细胞介素12(IL-12)、干扰素γ(IFN-γ)和TBX21基因的染色体区域被修饰，以此来提高转录效率。相反，含有IL-4基因的区域被沉默以减少转录(Fig16.7)。
表观遗传变化通常是由环境因素引起的。就免疫系统而言，环境因素通常是病原体。特定的病原体诱导先天免疫系统细胞的程序性反应，例如，暴露于分枝杆菌会诱导巨噬细胞和树突状细胞分泌IL-12。对分枝杆菌多肽有反应的T细胞在暴露于IL-12的同时会发生表观遗传学改变。例如，TBX21、干扰素-γ和IL-12受体基因的增强子将更容易被转录因子识别，相关基因也更有可能被转录。相反，IL-4的增强子和基因(表征相反TH2反应的细胞因子)将变得更难转录。
随着时间的推移，干扰素-γ刺激更多的IL-12分泌，进而刺激更多的干扰素-γ的分泌。这两种细胞因子形成一个自分泌环路，对TH1反应表现为正反馈。在分子水平上，当TH1反应的驱动力持续存在时，表观遗传变化变得更加根深蒂固，表型变得更加极化。相同的极化辅助性T细胞群体(克隆)非常强大，例如，它们可以清除对抗生素有抗药性的感染，并可以消除无法通过细胞*性化疗杀死的癌细胞。然而，辅助性T细胞并不总是有益的，有些辅助性T细胞克隆会导致危及生命的自身免疫(TH1或TH17细胞)或过敏(TH2细胞)。
Fig16.7辅助性T细胞(TH1)的表观遗传机制。干扰素γ(IFN-γ)基因被修饰以允许转录，而IL-4基因被沉默。反之亦然，对于TH2细胞也是如此。
在这种情况下，通过辅助性T细胞的克隆来改变其表型将是有效的。“表观遗传学描述”(Fig16.8)说明了这种方法需要克服的问题。当多能干细胞发育成淋巴祖细胞时，它已经获得了许多表观遗传修饰。在骨髓中，它将成熟为B或T细胞，得到更多的修饰。在胸腺中，它得到修饰，成为CD4+或CD8+细胞，最后，在外周，再进行修饰，成为TH1、TH2或TH17细胞。
在表观遗传学概览中，细胞在成熟过程中获得表观遗传修饰(Fig16.8A)。克服表观遗传障碍可以改变一个亚群，使其更像另一个亚群。到目前为止，已经证明不可能从分化的淋巴细胞中产生干细胞。然而，在某些情况下，TH1细胞可转换为TH17表型，反之亦然(Fig16.8B)。使用长期免疫疗法，也可以将免疫反应从TH2模式改变为TH1模式(第27章)。免疫疗法是治疗严重过敏症的常规疗法。然而，在免疫疗法中，尚不清楚单个细胞或克隆细胞的表观表型是否发生了表观改变，或者TH2细胞是否被杀死或失活，并被单独的TH1细胞取代。
免疫疗法需要很长时间，而且也不是没有风险。关于表观遗传修饰正在进行进一步研究，以寻求更简单、更安全的药物治疗。例如，增强TH1反应的药物可能对癌症有帮助，而在自身免疫性疾病中，降低TH1反应的药物可能更有潜力。
Fig16.8一个T辅助细胞在“表观遗传学景观”中的“旅程”。A.一个细胞或一群细胞成熟为TH1细胞所采取的路线。B.CD8+T细胞发育成TH1细胞的遇到的障碍，以及TH17细胞如何相对简单地转变为TH1表型。
BOX16.2B细胞-T细胞相互作用：CD40/CD和X-连锁高IgM综合征
10个月的婴儿从大约6个月开始就患上细菌性胸腔和鼻窦感染。免疫球蛋白G(IgG)低，IgA低，IgM高。这些异常与高IgM综合征症状相一致，T细胞不表达CD(CD40配体)时，即可确诊。患者只能产生IgM，因为他的T细胞不能提供帮助来诱导B细胞转换Ig类。当患者开始接受免疫球蛋白替代治疗，反应良好，胸部和鼻窦感染的频率降低。高IgM综合征也会影响T细胞功能；由于CD缺失，T细胞不能与抗原提呈细胞正常协作。
患有高IgM综合征的男孩特别容易受到肝脏和胃肠道的原虫感染。在8岁时，这个孩子表现出感染隐孢子虫。幸运的是，他有一个有着相同人类白细胞抗原(HLA)类型的妹妹，她能够成为哥哥的骨髓捐赠者(第34章)。这是一个漫长而令人不快的过程，但这是他改善T细胞功能的唯一希望。在接下来的几个月里，他的病情稳步改善(Fig16.9)，11岁时，他参加了全国滑雪锦标赛！
Fig16.9一名患有高免疫球蛋白M综合征的男孩从骨髓移植中康复。他的脱发是骨髓移植治疗的结果。
BOX16.3根据B/T细胞联合作用并结合疫苗来预防细菌性脑膜炎
在使用结合疫苗的全国疫苗接种出现之前，由细菌病原体流感嗜血杆菌B(HIB)引起的脑膜炎是一个严重的问题。这种疾病在10-11个月的婴儿中患病率极高，直到18-24个月时，儿童才能产生有效的胸腺非依赖性反应，这是抵御细菌病原体所必需的。严重情况下，缺氧缺血性脑病可能导致神经损伤甚至死亡。最初的疫苗是一种纯化的荚膜多糖，这是一种胸腺非依赖性抗原，在小于20个月的婴儿中不能很好地发挥作用。此外，胸腺非依赖性B细胞不会形成免疫记忆，在免疫球蛋白类别转换或亲和力成熟方面也不起作用。借助对胸腺依赖的免疫反应和B细胞-T细胞在免疫反应中的协作的了解，为一种疫苗的开发提供了思路，在这种疫苗中，细菌多糖与一种蛋白质共价偶联。这种结合疫苗比非结合疫苗产生的反应要好得多，即使在非常年幼的儿童中也是如此。有几种蛋白质用于结合物，包括破伤风疫苗的蛋白质成分。在使用这种结合嗜血杆菌疫苗的国家，脑膜炎发病率已大幅下降。自年以来，HIB介导的脑膜炎在美国5岁以下儿童中的发病率下降了95%。
疫苗针对细菌荚膜多糖成分的免疫球蛋白受体的B细胞通过受体介导的内吞作用来吸收结合物。结合物的蛋白质成分可以被加工，并呈现在与MHCII类分子相关的B细胞表面。然后，MHCII类疫苗肽复合物可以被具有适当特异性的T辅助细胞识别，辅助性T细胞激活B细胞，产生针对细菌多糖的抗体。一般原理如Fig16.10所示
Fig16.10糖缀合物疫苗的B细胞加工。IgM，免疫球蛋白M。
BOX16.4口腔念珠菌病
43岁，女性，出现口腔酸痛和吞咽困难，两周，未服用任何药物，未孕，余无不适。医生诊断其为念珠菌感染(Fig16.11)，病人服用抗真菌药物后，效果很好。然而，假丝酵母在两周后又回来了。这就让医生不得不思考一个问题，那就是病人为什么会患上复发性念珠菌病。
念珠菌是所有年龄段、性别的共同问题。例如，许多服用抗生素的人会患上念珠菌，在口腔中生存的常见细菌被消灭了，而念珠菌就可以接管。念珠菌也经常出现在服用皮质类固醇(作为片剂或吸入剂)治疗哮喘的人中。皮质类固醇对抗原提呈细胞和T细胞都有广泛的影响。细胞*性化疗药物也经常引起念珠菌。这些药物会导致中性粒细胞减少，因此防御念珠菌的细胞减少。然而，我们的病人没有服用这些常见的药物。
复发念珠菌的另一个非常罕见的原因是自身免疫性多内分泌病假丝酵母菌病外胚层发育不良综合征(Box15.2)，但我们的患者没有这种特征。在APECED中，患者产生针对IL-17的自身抗体，这会阻止辅助性T17(TH17)细胞的正常功能。
复发念珠菌可能是HIV感染早期的一个特征，因为这会导致CD4+T细胞的丢失，包括TH17细胞。他做了HIV抗体检测，结果呈阳性。于是患者开始接受抗逆转录病*治疗，效果非常好。
Fig16.11这名男子腭部的白色病变是口腔念珠菌病，这是轻度免疫缺陷的标志。它通常是HIV患者出现的第一个机会性感染。口腔念珠菌病也常见于其他轻度继发性免疫缺陷。(由英医院提供。)
本文由Oncolab实验室