张静雯，庞燕，耿男，李培杰
作者单位：医院
引用文本：张静雯，庞燕，耿男，李培杰.病*性脓*症的研究进展与启发[J].中国急救医学,,41(3):-.
脓*症的发病率较高且有逐年增加的趋势，世界卫生组织目前公认的《脓*症和脓*性休克国际共识定义》(Sepsis3.0)。该版本认为，脓*症是机体对感染的失控反应所导致的威胁生命的器官功能障碍。因为导致脓*症的病原体不仅局限于细菌、真菌，病*在脓*症中也占有一定比例，所以上述定义对单纯病*感染所致的脓*症也同样适用。近年来，病*性脓*症的研究逐渐增加，尤其自新型冠状病*(COVID-)暴发以来，许多重症和危重症患者出现脓*性休克的表现。有研究认为，病*性脓*症对重症COVID-19的发病机制至关重要。因此，加速对病*性脓*症的研究具有重要意义。
一、常见病*及流行病学在发达国家，脓*症的发病率66/10万~/10万，病死率27%~36%。大多数脓*症流行病学研究未明确说明病*性脓*症的比例。在一些研究中，病*只占记录的脓*症比例的1%。然而，这个数据可能因病*性脓*症的定义、诊断、检测等各方面因素而被低估。目前发现，病*性脓*症的易感人群不仅见于老年、儿童、孕妇，也常见于免疫抑制者。有研究显示，病*性脓*症占儿童脓*症(不包括新生儿)的76%，而在成人脓*症中仅占33%。流感病*、冠状病*、巨细胞病*、单纯疱疹病*、手足口病*、登革热病*、基孔肯雅病*、肠道病*等均是病*性脓*症的常见病原体。
流感病*是病*性脓*症文献报道最早、研究最多的病原体，也是全球季节性流行和暴发的常见病*。早在年就有对流感病*性脓*症的报道。据统计，成人和儿童每年感染流感病*的比例分别为5%~10%和20%~30%。年甲型H1N1流感迅速在全球范围内蔓延，次年就有H1N1流感病*脓*症的病例报道。一项回顾性队列研究发现，与流感相关的严重脓*症住院治疗的发生率为8.8/10万人。
非典型性肺炎病*(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病*(MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病*(SARS-CoV-2)是三种人类高致病性冠状病*，这些病*引起人类历史上前所未有的急性呼吸道传播性疾病。在年的“非典”中，有研究显示，感染SARS-CoV后可出现一过性病*血症，当机体过度免疫或免疫抑制时可导致机体多器官功能受损。据报道，SARS-CoV感染也会导致脓*症"。MERS-CoV是导致自年以来以中东为中心的持续性严重呼吸道疾病暴发的病原体。严重中东呼吸综合征可出现急性呼吸窘迫、脓*性休克以及肾衰竭等表现。由SARS-CoV-2引起的疾病被称为COVID-19，部分重型或危重型患者符合脓*症诊断标准，但实验室细菌及真菌检查结果为阴性。因此，用病*性脓*症来描述重型或危重型COVID-19患者的临床表现更加准确。
有研究显示，巨细胞病*是免疫功能低下患者最常见的病*病原体之一。新生儿病*性脓*症最常见的是单纯疱疹病*和肠道病*，幼儿病*性脓*症最常见的是肠道病*和人类副流感病*。此外，手足口病*、登革热病*、基孔肯雅病*、汉坦病*、埃博拉病*以及其他许多病*也是全球病*性脓*症的主要组成部分。
二、发病机制的主要特征目前，脓*症具体发病机制尚不明确，但有观点认为，是全身炎症反应综合征与代偿性抗炎反应综合征之间的平衡被打破。近年来，人们进一步认识到脓*症是炎症反应、免疫功能失调、凝血功能紊乱、肠道菌群移位和基因多态性等多种因素相互影响、相互作用的结果。其中，免疫功能失调在病*性脓*症的发生过程中起着重要作用。通常，病原体进人机体被内部免疫系统识别，引发机体炎症反应，激活免疫系统发挥作用，清除病原体，恢复机体正常功能。随着对脓*症的不断了解，研究发现，在病*性脓*症的发展过程中，T淋巴细胞及其亚群的丢失是免疫应答失调的主要特征，从而导致非特异性免疫和特异性免疫之间失衡，而炎症过度激活是细菌性脓*症的主要特征，进而导致顽固性免疫抑制和多器官功能障碍。下面将探讨两种病*性脓*症发病机制的主要特征。
1病*性脓*症时的非特异性免疫与细胞因子风暴病*性脓*症时首先由机体的天然模式识别受体识别内源性配体或外源性配体，引起非特异性免疫产生促炎细胞因子和趋化因子[肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1β、IL-12、IL-18等)]，重新招募吞噬细胞，同时模式识别受体也可触发特异性免疫，局部激活补体和凝血系统。
流感病*通过机体感染的肺泡上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞被Toll样受体(TLR)3、TLR4、TLR7等识别，由核转录因子(NF)-kB信号通路诱导后续免疫反应，产生损害上皮-内皮屏障的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等。单纯疱疹病*主要通过TLR2和TLR9的信号通路产生强烈反应，已有研究表明，IL-6水平与单纯疱疹病*性脑炎的存活率相关。单纯疱疹病*也导致新生儿IL-8与TNF-α的比值升高，同时可出现细胞凋亡。人类肠道病*感染的特点是Ⅰ型干扰素反应，由对RNA病*有反应的PRRS诱导。据文献报道，目前肠道病*的感染特点是Ⅰ型干扰素反应，主要涉及TLR和RIG-Ⅰ样受体(RLR)信号通路，其中非特异免疫反应相关的是TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。肠道病*感染后不仅可引起促炎细胞因子的释放，病*也可诱导宿主细胞死亡，从而加重炎症反应。登革热等病*也可通过Ⅰ型干扰素反应引起机体炎症反应。一项研究称SARS患者的广泛肺损伤似乎与初始病*滴度高有关，其中单核细胞、巨噬细胞和肺中性粒细胞浸润增加，血清促炎细胞因子(如TNF-α、IL-6、IL-8和INF-γ等)和趋化因子水平升高可能是SARS-CoV感染预后不良的原因。因此认为，SARS引起的脓*症与SARS-CoV引起的直接病变效应和细胞因子风暴有关。有研究表明，MERS-CoV可感染树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞并持续产生促炎性细胞因子和趋化因子，例如TNF-α、IL-6、CXCL-10、CCL-2、CCL-3、CCL-5和IL-8。目前研究表明，COVID-19患者促炎细胞因子和趋化因子水平明显升高。但对于SARS-CoV、MERS-CoV以及SARS-CoV-2感染后细胞因子如何释放以及细胞因子的主要来源，目前尚不清楚，需进一步研究。
细胞因子风暴首先由Ferrara等提出，是机体受到病原体侵袭后免疫细胞因子和免疫细胞之间的正反馈机制被过度激活，从而产生大量细胞因子的一种现象。研究发现，冠状病*、流感病*、肠道病*、单纯疱疹病*、登革热病*、基孔肯雅病*、汉坦病*、埃博拉病*等多种病*感染的脓*症中均有细胞因子风暴的出现且在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生中具有重要作用。促炎因子和抗炎因子转录增加，使T淋巴细胞、B淋巴细胞和中性粒细胞活化，并黏附于内皮细胞。高细胞因子血症导致炎性物质的大量聚集和渗出，以及对组织器官的破坏，引发多器官衰竭和急性呼吸窘迫，可能是导致患者死亡的重要原因。细胞因子风暴还会引发一氧化氮大量释放，造成活性氧生成增加，从而启动氧化应激机制，导致线粒体损伤、肺损伤、心脏功能障碍、脑损伤、肝损伤和胃肠道损伤等。晚期细胞因子，如高迁移率族蛋白B1等能与早期细胞因子相互作用，在脓*症的致死过程中发挥重要作用。总之，病*感染导致的脓*症是非特异性免疫反应和特异性免疫反应共同作用的结果。
2病*性脓*症的免疫抑制与病*免疫逃逸如果病*性脓*症的炎症没有得到有效控制，形成炎症级联反应后，特异性免疫和非特异性免疫功能下降，机体逐渐进入免疫抑制/免疫麻痹状态。当机体发生免疫抑制时易发生院内获得性感染，病原体难以清除，机体诱发持续炎症反应。病*性脓*症造成机体免疫抑制涉及特异性免疫和非特异性免疫，其特点是T细胞、B细胞和树突状细胞的凋亡、T淋巴细胞耗竭、调节性T淋巴细胞增加和髓系来源的抑制性细胞数量增加。目前，考虑免疫抑制的机制包括细胞凋亡、自噬、表观遗传改变、内*素耐受等。免疫抑制也会增加继发性细菌感染的可能性，这与病死率增加有关。
当发生肠道病*感染时，如肠道病*71型，病原体可通过凋亡导致CD3+T细胞、自然杀伤(NK)细胞等淋巴细胞减少，抑制机体免疫反应。目前有研究表明，柯萨奇病*、肠道病*70等感染后可直接导致免疫抑制。COVID-19患者中出现外周淋巴细胞计数(主要是CD4T和CD8T细胞)持续且明显降低；并且淋巴细胞降低与继发性细菌感染相关。机体组织细胞损伤后，骨髓源性抑制细胞(myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs)出现，通过抑制T淋巴细胞反应，促使T淋巴细胞凋亡，诱导调节性T淋巴细胞活化、表达IL-10等方式，造成严重免疫抑制。研究发现，脓*症患者MDSCs扩增长达数周，外周MDSCs水平和患者病死率、住院时间呈正相关，患者逐渐进入免疫麻痹状态。
虽然一些病*感染后不会马上导致机体严重反应，但有研究发现，慢性病*感染有诱导免疫抑制的状态，这可能是由于新的免疫逃逸机制[如人类免疫缺陷病*(HIV)的复制]。大多数脓*症死亡发生在第二阶段，通常是继发感染。麻疹病*有几种与免疫系统相互作用的方式，在促进免疫细胞凋亡效应的同时，也降低IFN-y的表达和减少淋巴细胞计数。病*性脓*症治疗过程中，抗炎治疗效果不明显的原因也多与免疫抑制或免疫逃逸有关。免疫抑制后可能会出现病*重新激活，这与病*性脓*症患者预后相关，因此，有必要研究病*重新激活机制，这也为病*性脓*症未来的治疗提供途径。
三、临床表现病*性脓*症的临床表现并无特异性，可出现体温异常、呼吸窘迫、循环改变、神志异常等症状。合并脑膜炎者可有脑膜刺激征，可出现呕吐、腹胀、腹泻等，如肠道病*、轮状病*、腺病*等病*感染；单纯疱疹病*感染时出现疼痛、皮疹等症状；单纯疱疹病*、肠道病*感染亦可出现肝、肾衰竭。严重病例出现凝血功能障碍，导致严重出血；典型症状通常取决于病*感染的类型以及脓*症的严重程度。
四、检查与诊断除评估患者病情的常规检查外，通常还需要在治疗前，特别是抗菌药物使用前留取血标本和可能感染部位标本培养，因为血培养是最基本、最常用的确定脓*症诊断及明确病原体的方法。然而，脓*症患者中阴性培养物的比例高达42%，其可能的原因是病*感染。最近的一项回顾性队列研究发现，包括被诊断为病*性社区获得性肺炎且无细菌感染的住院患者中，有61%存在病*性脓*症。在寻找病原学证据过程中，更应完善抗原检测、分子检测(如聚合酶链反应)、血清学、组织病理学或免疫组织化学以及和细菌、真菌感染鉴别的相关检查。有文献报道，临床特征包括C-反应蛋白和降钙素原在内的血液生物标志物对肺炎患者中病*和细菌感染的区分能力尚不充分，而脓*症患者之间的区分能力有待进一步证明。诊断时首先应符合Sepsis3.0中的诊断标准，这是一切脓*症治疗研究的基础。其次在没有细菌、寄生虫或真菌感染证据的脓*症患者中，应始终考虑病*性脓*症。
五、治疗尽管目前对脓*症的病理生理学有了进一步认识，但其病死率仍居高不下，目前临床上仍采取消除病因、积极控制感染、对症支持等治疗措施。
1支持治疗支持治疗包括监测生命体征，补液，维持水、电解质及酸碱平衡，营养支持等。首先保障血容量，应用血管活性药物，必要时机械通气，保护重要脏器功能，加强营养支持。有研究表明，给予重症患者富含脂肪酸、蛋白质的肠内营养剂，可抑制早期炎症反应，患者体内的TNF-α、IL-6、IL-8水平明显降低，免疫功能得到调节。
2抗病*治疗对明确的病*性脓*症，应尽早使用抗病*药物。不同病*感染的抗病*药物选择不同，如对于单纯疱疹病*感染，常选用DNA多聚酶抑制剂如阿昔洛韦等。当然还有治疗病*感染的广谱抗病*药物利巴韦林、干扰素等。
3其他有研究发现，选择性地应用免疫刺激细胞因子将有助于清除病*，如IL-7、粒-巨噬细胞集落刺激因子、胸腺素α1等。在炎症反应的不同阶段应用干预药物可能有不同的影响，如乌司他丁可稳定细胞膜、溶酶体膜，调节炎症因子释放，恢复免疫功能。还有一些中药制剂，如血必净注射液中的红花*素A能有效抑制NF-kB通路活性和内*素水平，减少炎症介质过度释放，延缓病程进展。病*性脓*症的治疗还涉及糖皮质激素、免疫球蛋白等的使用，使用时机及剂量目前仍存在争议。病*性脓*症存在凝血机制的异常，因此，了解凝血障碍机制是治疗的又一重要措施。根据Sepsis3.0推荐，病*性脓*症依然选择早期使用抗菌药物，因为抗菌药物的使用时间早晚与患者预后相关。总之，病*性脓*症的治疗中树立多管齐下、综合处理的观念尤为重要。
六、讨论与启发不同病因的脓*症在临床表现上差异很小，加之目前检测手段有限，因此，病*性脓*症是一种较难诊断的疾病。脓*症的发生发展是一个极其复杂的病理生理过程。在发病初期出现的免疫亢进和随后出现的免疫抑制在其发病过程中所起的作用越来越受到重视。因此，阐明病*性脓*症免疫功能障碍的详细发病机制，明确机体所处的免疫状态，可能为脓*症的早期诊断和合理防治提供新思路。有效区分细菌性脓*症和病*性脓*症的现代病原学鉴定方法，将有助于未来新一代脓*症药物的研发。病*给人类带来的潜在威胁越来越需要引起人们的