据最新流行病学调查数据显示，中国成人哮喘患者约为万，同时，全国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率从年的1.97%上升到年的3.02%，增长了52.8%，儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势不容忽视[1-3]。尽管大部分哮喘患者可以通过低-中剂量吸入糖皮质激素（ICS）得到控制，但仍有相当一部分患者使用中高剂量ICS后仍无法控制哮喘症状，需要急诊救治或住院治疗，为家庭和社会带来沉重的经济负担[4,5]。目前儿童重症哮喘的气道炎症反应可分为三种类型：辅助T淋巴细胞2（Th2）型、中性粒细胞型及粒细胞缺乏型，其中以免疫球蛋白E（IgE）升高的Th2型炎症最为常见，而中性粒细胞型和粒细胞缺乏型在儿童哮喘中少见[4]。IgE在Th2型哮喘的发生发展中起关键作用，因此，IgE有望成为Th2型儿童中重度过敏性哮喘的有效治疗靶点[4]。
1、Th2型炎症
儿童重症哮喘是一组表型异质性疾病，了解不同哮喘患者的病理生理过程是做出个性化管理方案的基础[4]。Th2型炎症的特征是细胞因子升高，如白细胞介素-4(IL-4)、IL5和IL-13等。众所周知，IL-4和IL-5可分别促进浆细胞释放IgE和嗜酸性粒细胞生成，因此，Th2型炎症常伴随血清IgE和嗜酸性粒细胞比例升高[6]（图1)。IgE在超敏反应的整个过程中均发挥重要作用[4]。IgE由浆细胞产生并释放，其可与细胞表面高亲和力受体（FcεRI）和低亲和力受体(FcεRII）结合，从而发挥免疫调节功能，具体包括上调IgE受体水平、提高肥大细胞存活率、促进Th2型细胞因子的表达以及促进白三烯和前列腺素的合成等[4]。此外，在成人重症哮喘患者中，半数以上可见痰嗜酸性粒细胞升高（痰样本中嗜酸性粒细胞≥2%)，且这部分患者被认为有糖皮质激素抵抗。然而嗜酸性粒细胞升高对儿童重症哮喘的意义尚不明确，有研究认为儿童哮喘嗜酸性粒细胞升高意味着患者学龄前或学龄早期发病，哮喘控制差，特异反应性强，肺功能受损，且更容易发生气道反应性升高，急性发作率亦更高[4]。
图1.Th2型炎症机制[6]
2、奥马珠单抗药理机制
总体而言，IgE通路中的细胞因子是导致患者发生I型超敏反应临床表现的主要原因，针对IgE的特异性靶向治疗是治疗过敏性疾病的合理途径[4]。奥马珠单抗是哮喘领域首个，也是中国唯一获批的抗IgE靶向治疗药物[4]，其具有以下作用：
2.1靶向结合IgE
奥马珠单抗可以靶向结合体内游离IgE，直接阻断其与效应细胞（嗜碱粒细胞及肥大细胞)表面的Fc?RI和FcεRII结合，从而减少炎症细胞激活和多种促炎介质释放（图2)[4,7-10]。
图2.奥马珠单抗可以靶向结合体内游离IgE[7-10]
2.2下调FcεRI受体表达
奥马珠单抗可以下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞及浆细胞样树突状细胞表面高亲和力Fc?RI受体的表达，进而抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞活性，抑制Th2介导的炎症反应（图3)[4,11-14]。
图3.奥马珠单抗可下调FcεRI受体表达[11-13]
2.3改善气道重塑
研究显示，气道平滑肌细胞表面也有IgE高亲和力受体的存在（图4)[4]。在哮喘患者中，气道平滑肌细胞表面高亲和力受体可能被IgE激活，从而导致持续气道炎症反应和促进细胞外基质胶原蛋白生成，对气道产生严重影响[4]。奥马珠单抗可阻断IgE与IgE高亲和力受体的结合，减轻气道炎症，减少胶原蛋白沉积，延缓基底膜增厚和气道重塑。研究显示，成人哮喘患者使用奥马珠单抗治疗一年后，支气管基底膜厚度显著降低[4]。因此，奥马珠单抗亦可能具有疾病修饰作用，可以干预哮喘自然史[4]。但其具体机制，尤其是奥马珠单抗对于儿童哮喘患者的气道重塑的影响仍需进一步探究。
注：蓝色：细胞核，绿色：FcεRI；右上角小图：正常人群气道平滑肌细胞
图4.哮喘患者气道平滑肌细胞免疫荧光染色[15]
2.4增强机体抗病*免疫应答
奥马珠单抗还具有增强机体抗病*免疫应答作用[4]。研究显示奥马珠单抗可通过减少游离IgE并降低树突状细胞Fc?RI表达，进而减少IgE与树突状细胞表面受体交联及促进干扰素-α（IFN-α)分泌，从而提高机体抗病*免疫应答，减少病*诱发的哮喘急性发作（图5)[16]。
图5.奥马珠单抗的抗病*免疫应答作用机制[16]
2.5抑制IgE的合成
奥马珠单抗通过使B细胞进入“无效能”状态，可降低结合膜型IgE阳性（mIgE+）B细胞数量，进而影响B细胞向浆细胞转化，导致浆细胞自然凋亡，从源头减少了IgE生成（图6)[13,17]。
图6.奥马珠单抗可抑制IgE的合成[13,17]
2.6恢复调节性T细胞（Treg）功能
Treg由高表达ICOS-L（暂无中文统一命名）的浆细胞样树突状细胞（pDC）诱导初始T细胞分化产生[18,19]。在正常情况下，pDC高表达ICOS-L，诱导初始T细胞分化产生Treg，Treg可抑制Th2增殖、Th2型细胞因子分泌、IgE生成、肥大细胞等炎症细胞活化，以及T细胞向组织重塑部位迁移[18,19]。在过敏性哮喘患者体内，IgE与pDC表面FcεRI结合，形成大量IgE-FcεRI交联，导致pDC诱导初始T细胞分化Treg能力减弱，从而抑制了Treg的免疫调节作用[18,19]。奥马珠单抗同时具有结合游离IgE和降低pDC表面FcεRI表达的双重作用。目前有研究发现奥马珠单抗可有效减少过敏性疾病患者体内IgE-FcεRI交联，恢复Treg的产生，进而恢复Treg细胞功能（图7)[18,19]。
图7.奥马珠单抗可以恢复Treg功能[18,19]
3、奥马珠单抗疗效
多项国外随机对照研究和真实世界研究均验证了奥马珠单抗用于儿童过敏性哮喘的有效性(表1)[4]。结果显示，儿童重度过敏性哮喘患者在使用奥马珠单抗治疗后，%患儿停用口服糖皮质激素（OCS)，55-%的患者停用ICS，同时，奥马珠单抗还可以帮助患者改善肺功能、减少91%患者的急性发作次数、提高生活质量及降低住院率等[4]。
表1.奥马珠单抗疗效研究[4]
团委书记—张建国
奥马珠单抗的安全性良好，不良反应发生率与安慰剂相当。儿童较常见不良反应为上腹痛、一过性发热或头痛，这些反应多为轻度或中度[20]。在成人中发生药物过敏的几率为0.1-0.2%，但在儿童中目前尚无发生严重药物过敏或过敏性休克的报道[4,21]。
5、临床预估应答的指标
由于哮喘具有高度异质性，临床上需要根据患者的指标判断其在使用奥马珠单抗后是否有效应答及患者是否会因奥马珠单抗获益。总IgE水平是判断患者是否适合应用奥马珠单抗治疗的首要指标[4]。与过敏原特异性IgE相比，总IgE对预估患者应答更有临床意义。同时，有研究显示，第1秒内用力呼气量占预计值百分比（FEV1%）90%的患者对奥马珠单抗应答更佳[4]。另外，也有研究认为，满足呼出气一氧化氮水平（FeNO）≥19.5ppb、嗜酸性粒细胞计数≥/μl、血清Periostin蛋白50ng/ml任一条件的患者使用奥马珠单抗治疗后急性发作减少更显著[4]。综合各文献资料，适合使用奥马珠单抗治疗的患者条件为：重症哮喘；中重度（持续性）哮喘患者，合并较严重过敏性疾病（如特应性皮炎、过敏性鼻炎或过敏性结膜炎等、食物过敏等)、嗜酸性粒细胞计数/μl（×/L）、总IgE升高以及FeNO升高[4,5,21]。
6、结论
临床医生可根据患者的哮喘表型为其制订个性化管理方案。Th2型哮喘是儿童哮喘最常见表型，IgE在其中起重要作用。尽管目前已有中重度过敏性哮喘的标准治疗方案，但许多患者仍无法得到有效控制。奥马珠单抗作为首个也是我国目前唯一一个获批的抗IgE生物靶向治疗药物，给这些患者带来了治疗的新希望。奥马珠单抗在儿童患者（≥6岁）中的疗效及安全性已得到充分论证。下一步研究方向是确定抗IgE治疗在气道重塑中的潜在获益，进一步探索潜在临床生物标志物，同时解决目前未被满足的需要。
参考文献
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主讲专家——叶乐平教授
?医学博士，主任医师，教授，博士生导师
?医院儿科呼吸专业组组长暨儿科呼吸学科带头人
?国家卫健委儿科呼吸内镜诊疗技术专家组成员
?中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会副主任委员
?中华医学会呼吸病学分会介入呼吸病学组委员
?中华医学会儿科分会呼吸学组支气管镜协作组副组长
?中国医药教育协会儿科专业委员会委员
?中国医师协会内镜医师分会委员会委员暨呼吸内镜专业委员会常委
?中国医师协会儿童重症医师分会介入肺科专业委员会副主任委员
?中国医师协会内镜医师分会儿童呼吸内镜专业委员会常委
?北京医学会呼吸内镜和介入学分会常务委员
?北京医学会儿科学分会呼吸学组委员
?主要学术成就：主持4项国家自然科学基金项目等多项课题；国内首例儿童经支气管针吸活检术(TBNA)实施者，提高了儿童肺内占位性病变及纵隔淋巴结肿大病变的病因诊断水平；发表论文80余篇，其中以第一或通讯作者发表SCI收录论文19篇，总影响因子85分；作为第一完成人的课题荣获年度省部级科技进步二等奖等奖项
MCC号Xo9580有效期-05-08，资料过期，视同作废。END
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